Farmakológiai csoport - Angiotenzin II receptor antagonisták (AT1-altípus)

Az alcsoportba tartozó gyógyszereket kizárják. Engedélyezze

Leírás

Angiotenzin II receptor antagonisták vagy AT blokkolók1-receptorok - az egyik magas vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoport. Kombinálja azokat a gyógyszereket, amelyek az angiotenzin receptorokkal való kölcsönhatás révén modulálják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) működését..

A RAAS fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, az artériás hipertónia és a krónikus szívelégtelenség (CHF), valamint számos más betegség szabályozásában. Az angiotenzinek (angio-vaszkuláris és tensio-feszültségből származó) peptidek képződnek a szervezetben angiotenzinogénből, amely egy2-globulin) vérplazma, szintetizált a májban. A renin (a vesék juxtaglomeruláris készülékében képződött enzim) hatására az angiotenzinogén polipeptid, amely nem rendelkezik nyomó aktivitással, hidrolizálódik, angiotenzin I-t alkotva, amely biológiailag inaktív dekapeptid, amely további átalakulásoknak van kitéve. A tüdőben képződő angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására az angiotenzin I oktapeptiddé alakul át - angiotenzin II, amely rendkívül aktív endogén nyomásvegyület..

Az angiotenzin II a RAAS fő effektor peptidje. Erős érszűkítő hatása van, növeli az OPSS-t, a vérnyomás gyors emelkedését okozza. Ezenkívül serkenti az aldoszteron szekrécióját, és nagy koncentrációban fokozza az antidiuretikus hormon szekrécióját (fokozott nátrium- és víz-visszaszívódás, hipervolémia), és szimpatikus aktivációt okoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához..

Az angiotenzin II gyorsan metabolizálódik (felezési ideje - 12 perc) az aminopeptidáz A részvételével, angiotenzin III képződésével, majd az aminopeptidáz N - angiotenzin IV hatására, amelyek biológiai aktivitással bírnak. Az angiotenzin III stimulálja az aldoszteron termelését a mellékvesékben, pozitív inotrop aktivitással rendelkezik. Angiotenzin IV, feltehetően részt vesz a hemosztázis szabályozásában.

Ismeretes, hogy a szisztémás véráramlás RAAS-ján kívül, amelynek aktiválása rövid távú hatásokhoz vezet (ideértve az érszűkületet, a megnövekedett vérnyomást, az aldoszteron szekrécióját), a különféle szervekben és szövetekben lokális (szöveti) RAAS található, beleértve a a szívben, a vesékben, az agyban, az erekben. A szöveti RAAS megnövekedett aktivitása meghatározza az angiotenzin II hosszú távú hatásait, amelyek a célszervek szerkezeti és funkcionális változásaiban nyilvánulnak meg, és olyan kóros folyamatok kialakulásához vezetnek, mint a szívizom hipertrófia, myofibrosis, az agy érelmeszesedése, vesekárosodás stb..

Mostanra bebizonyosodott, hogy emberekben az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításának ACE-függő útján kívül léteznek alternatív utak, amelyekben kimázok, katepszin G, tonin és más szerin proteázok szerepelnek. A kimázok vagy kimotripszin-szerű proteázok körülbelül 30 000 molekulatömegű glikoproteinek. A kimázok magas specifitással rendelkeznek az angiotenzin I-re. A különböző szervekben és szövetekben az ACE-függő vagy az angiotenzin II képződésének alternatív útvonala érvényesül. Így az emberi szívizom szövetében szív szerin proteáz, annak DNS és mRNS található. Sőt, ennek az enzimnek a legnagyobb mennyisége a bal kamrai szívizomban található, ahol a kimáz út több mint 80% -ot tesz ki. Az angiotenzin II kemázfüggő képződése dominál a miokardiális interstitiumban, az adventitiában és az érrendszerben, míg az ACE-függő - a vérplazmában.

Az angiotenzin II közvetlenül képződhet angiotenzinogénből szöveti plazminogén aktivátor, tonin, katepszin G stb. Által katalizált reakciókkal is..

Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II képződésének alternatív útvonalainak aktiválása fontos szerepet játszik a kardiovaszkuláris átalakulás folyamataiban..

Az angiotenzin II fiziológiai hatásai, hasonlóan más biológiailag aktív angiotenzinekhez, sejtek szintjén valósulnak meg specifikus angiotenzin receptorokon keresztül.

A mai napig az angiotenzin receptorok számos altípusának létezését igazolták: AT1, NÁL NÉL2, NÁL NÉL3 és AT4 satöbbi.

Emberben a membránhoz kötött, G-fehérjéhez kapcsolt angiotenzin II receptorok két altípusát azonosították és a legteljesebben tanulmányozták - AT altípusok1 és AT2.

NÁL NÉL1-a receptorok különböző szervekben és szövetekben lokalizálódnak, főleg az erek simaizmaiban, a szívben, a májban, a mellékvesekéregben, a vesékben, a tüdőben, az agy egyes területein.

Az angiotenzin II legtöbb fiziológiai hatását, beleértve a károsakat is, az AT közvetíti1-receptorok:

- artériás érszűkület, beleértve a vese glomerulusainak arterioláinak érösszehúzódása (különösen efferens), megnövekedett hidraulikus nyomás a vese glomerulusokban,

- fokozott nátrium-visszaszívódás a proximális vese tubulusokban,

- az aldoszteron szekréciója a mellékvesekéregben,

- a vazopresszin, az endothelin-1 szekréciója,

- fokozott noradrenalin felszabadulás a szimpatikus idegvégződésekből, a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása,

- vaszkuláris simaizomsejtek szaporodása, intim hiperplázia, kardiomiocita hipertrófia, vaszkuláris és szív-átalakító folyamatok stimulálása.

Artériás hipertóniában a RAAS túlzott aktivációjának hátterében AT-közvetített1-az angiotenzin II receptor hatása közvetlenül vagy közvetve hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez. Ezenkívül ezen receptorok stimulálását az angiotenzin II káros hatásai kísérik a szív- és érrendszerre, beleértve a szívizom hipertrófiájának kialakulását, az artériás falak megvastagodását stb..

Az angiotenzin II AT által közvetített hatásai2-receptorokat csak az utóbbi években fedeztek fel.

Nagyszámú AT2-a magzati szövetekben (beleértve az agyat is) található receptorokat. A szülés utáni időszakban az AT száma2-az emberi szövetekben a receptorok csökkennek. Kísérleti vizsgálatok, különösen olyan egereknél, amelyekben az AT-t kódoló gén megszakadt2-receptorok, javasolják részvételüket a növekedési és érési folyamatokban, beleértve a sejtek szaporodását és differenciálódását, az embrionális szövetek fejlődését, valamint a feltáró magatartás kialakulását.

NÁL NÉL2-receptorok találhatók a szívben, az erekben, a mellékvesékben, a vesékben, az agy egyes területein, a reproduktív szervekben, beleértve. a méhben, a petefészek tüszőinek felmérése, valamint a bőrsebekben. Kimutatták, hogy az AT száma2-a receptorok növekedhetnek szövetkárosodás (beleértve az ereket is), szívizominfarktus, szívelégtelenség esetén. Feltételezzük, hogy ezek a receptorok részt vehetnek a szövetregeneráció és a programozott sejthalál (apoptózis) folyamataiban..

A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásait az AT közvetíti2-receptorok, szemben az AT gerjesztés okozta hatásokkal1-receptorok, és viszonylag gyengén expresszálódnak. AT stimuláció2-receptorok vazodilatációval, a sejtek növekedésének gátlásával, beleértve a sejtproliferáció elnyomása (az érfal endotheliális és simaizomsejtjei, fibroblasztok stb.), a kardiomiocita hipertrófiájának gátlása.

A II. Típusú angiotenzin II receptorok fiziológiai szerepe (AT2) az embereknél, és a kardiovaszkuláris homeosztázissal való kapcsolatuk jelenleg még nem teljesen ismert.

Rendkívül szelektív AT antagonistákat szintetizáltak2-receptorok (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), amelyeket a RAAS kísérleti tanulmányaiban alkalmaznak.

A többi angiotenzin-receptor, valamint azok szerepe emberekben és állatokban kevéssé ismert..

Az AT altípusokat izoláltuk a patkány mesangium sejtkultúrájából1-receptorok - AT1a és AT1b, különbözik az angiotenzin II peptid agonistái iránti affinitásukban (ezeket az altípusokat emberben nem találták). AT izolált patkányok méhlepényéből1s-a receptorok altípusa, amelyek élettani szerepe még nem világos.

NÁL NÉL3-Az angiotenzin II iránt affinitású receptorok találhatók az idegsejtek membránjain, működésük ismeretlen. NÁL NÉL4-receptorok találhatók az endoteliális sejteken. Ezekkel a receptorokkal kölcsönhatásban az angiotenzin IV stimulálja az 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibitor felszabadulását az endotheliumból. NÁL NÉL4-receptorok találhatók az idegsejtek membránjain is, beleértve az a hipotalamuszban, feltehetően az agyban, közvetítik a kognitív funkciókat. Trópia az AT felé4-receptorok, az angiotenzin IV mellett az angiotenzin III is.

A RAAS hosszú távú tanulmányai nemcsak e rendszer fontosságát tárták fel a homeosztázis szabályozásában, a szív- és érrendszeri patológiák kialakulásában, a célszervek működésére gyakorolt ​​hatást, amelyek közül a legfontosabbak a szív, az erek, a vesék és az agy, hanem gyógyszerek létrehozásához is vezettek, céltudatosan a RAAS egyes kapcsolatai alapján cselekszik.

Az angiotenzin receptorok blokkolásával ható gyógyszerek létrehozásának tudományos alapja az angiotenzin II inhibitorok tanulmányozása volt. Kísérleti tanulmányok azt mutatják, hogy az angiotenzin II antagonisták, amelyek képesek gátolni annak kialakulását vagy hatását, és ezáltal csökkenteni a RAAS aktivitását, az angiotenzinogén képződésének gátlói, a reninszintézis gátlói, az ACE képződésének vagy aktivitásának gátlói, antitestek, az angiotenzin receptorok antagonistái, beleértve a szintetikus, nem peptid vegyületeket specifikusan blokkoló antitesteket1-receptorok stb..

Az angiotenzin II receptorok első blokkolója, amelyet 1971-ben vezettek be a terápiás gyakorlatba, a saralazin volt, az angiotenzin II szerkezetéhez hasonló peptidvegyület. A szaralazin blokkolta az angiotenzin II nyomóhatását és csökkentette a perifériás erek tónusát, csökkentette a plazma aldoszteron tartalmát és csökkentette a vérnyomást. A 70-es évek közepére azonban a saralazin alkalmazásának tapasztalatai azt mutatták, hogy részleges agonista tulajdonságokkal rendelkezik, és egyes esetekben rosszul kiszámítható hatást eredményez (túlzott hipotenzió vagy magas vérnyomás formájában). Ugyanakkor a jó vérnyomáscsökkentő hatás magas reninszinttel járó állapotokban mutatkozott meg, míg az alacsony angiotenzin II szint vagy a vérnyomás gyors injekciójának hátterében. Az agonisztikus tulajdonságok, valamint a szintézis bonyolultsága és a parenterális beadás szükségessége miatt a saralazin nem kapott széles körű gyakorlati alkalmazást.

A 90-es évek elején szintetizálták az első nem peptid szelektív AT antagonistát1-receptor, hatásos orálisan - losartan, amelyet vérnyomáscsökkentőként gyakorlati alkalmazásban részesítettek.

Jelenleg számos szintetikus, nem peptid szelektív antitestet használnak vagy végeznek klinikai kísérleteket a világ orvosi gyakorlatában.1-blokkolók - valzartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (a zolarsartant és a tazosartant még nem regisztrálták Oroszországban).

Az angiotenzin II receptor antagonistáknak több osztályozása van: kémiai szerkezet, farmakokinetikai jellemzők, a receptorokhoz való kötődés mechanizmusa stb..

Kémiai szerkezet szerint a nem peptid AT blokkolók1-a receptorok 3 fő csoportra oszthatók:

- a tetrazol bifenil-származékai: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil-nem-tetrazol-vegyületek - telmizartán;

- nem-fenil-nem-tetrazol vegyületek - eprosartán.

A farmakológiai aktivitás jelenlétében az AT-blokkolók1-a receptorokat aktív dózisformákra és prodrogokra osztják. Tehát maguknak a valzartánnak, az irbezartánnak, a telmizartánnak és az eprosartánnak is van farmakológiai aktivitása, míg a kandezartán-cilexetil csak a máj metabolikus átalakulása után válik aktívvá..

Ezen kívül AT1-blokkolók az aktív metabolitok jelenlététől vagy hiányától függően különböznek. Az aktív metabolitok a losartanban és a tazosartanban találhatók. Például a lozartán aktív metabolitjának, az EXP-3174-nek erősebb és hosszabb ideig tartó hatása van, mint a lozartánnak (farmakológiai aktivitását tekintve az EXP-3174 10-40-szeres mértékben haladja meg a lozartánt).

A receptorokhoz való kötődés mechanizmusa, az AT blokkolók1-a receptorokat (valamint aktív metabolitjaikat) kompetitív és nem versenyképes angiotenzin II antagonistákra osztják. Így a losartan és az eprosartan reverzibilisen kötődnek az AT-hez1-receptorok és kompetitív antagonisták (azaz bizonyos körülmények között, például az angiotenzin II szintjének növekedésével a BCC csökkenésére reagálva kiszoríthatók a kötődési helyekről), míg a valzartán, irbezartán, kandeszartán, telmizartán, valamint a losartan EXP aktív metabolitja −3174 nem kompetitív antagonistaként hatnak, és visszafordíthatatlanul kötődnek a receptorokhoz.

Az e csoportba tartozó gyógyszerek farmakológiai hatása az angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásainak kiküszöbölésének köszönhető, beleértve az vazopresszor.

Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II receptor antagonisták vérnyomáscsökkentő és egyéb farmakológiai hatásai többféle módon valósulnak meg (egyenes és több közvetett)..

Az e csoportba tartozó gyógyszerek fő hatásmechanizmusa az AT blokkolásához kapcsolódik1-receptorok. Mindegyik erősen szelektív AT antagonista.1-receptorok. Kimutatták, hogy affinitásuk az AT iránt1- meghaladja az ATét2-receptorok ezerszer: a lozartán és az eprosartán esetében több mint 1000-szer, a telmizartán - több mint 3 ezerszer, az irbezartán - 8,5 ezerszer, a lozartán aktív metabolitja EXP-3174 és kandezartán - ezerszer, olmezartán - 12-szer, 5 ezer, valzartán - 20 ezerszer.

AT blokád1-A receptorok megakadályozzák az angiotenzin II ezen receptorok által közvetített hatásainak kialakulását, amely megakadályozza az angiotenzin II érrendszeri tónusra gyakorolt ​​káros hatását, és az emelkedett vérnyomás csökkenésével jár. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása az angiotenzin II vaszkuláris simaizomsejtekre, mesangiális sejtekre, fibroblasztokra gyakorolt ​​proliferatív hatásainak gyengüléséhez vezet, a kardiomiocita hipertrófia csökkenéséhez stb..

Ismeretes, hogy az AT1-a vesék juxtaglomeruláris készülékének sejtjeinek receptorai részt vesznek a renin felszabadulásának szabályozásában (a negatív visszacsatolás elve szerint). AT blokád1-a receptorok a reninaktivitás kompenzációs növekedését, az angiotenzin I, az angiotenzin II stb. termelésének növekedését okozzák..

Az angiotenzin II megnövekedett tartalmában az AT blokád hátterében1-receptorok, ennek a peptidnek a védő tulajdonságai nyilvánulnak meg, amelyek az AT stimulálásával valósulnak meg2-receptorok és vazodilatációban fejeződnek ki, a proliferációs folyamatok lelassulásában stb..

Ezenkívül az angiotenzin I és II fokozott szintje mellett az angiotenzin- (1-7) képződése következik be. Az angiotenzin- (1–7) az angiotenzin I-ből semleges endopeptidáz és az angiotenzin II-ből a prolil endopeptidáz hatására képződik, és a RAAS másik effektor-peptidje, amelynek értágító és natriuretikus hatása van. Az angiotenzin- (1-7) hatásait az úgynevezett, még nem azonosított AT-n keresztül közvetítikx receptorok.

A hipertónia endotél diszfunkciójának legújabb tanulmányai azt sugallják, hogy az angiotenzin receptor blokkolók kardiovaszkuláris hatásai összefüggésben lehetnek az endotheliális modulációval és a nitrogén-oxid (NO) termelésére gyakorolt ​​hatásokkal is. A kapott kísérleti adatok és az egyes klinikai vizsgálatok eredményei meglehetősen ellentmondásosak. Talán az AT blokád hátterében1-receptorok, fokozza az endothelium-függő szintézist és a nitrogén-oxid felszabadulását, ami hozzájárul az értáguláshoz, a vérlemezke-aggregáció csökkenéséhez és a sejtproliferáció csökkenéséhez.

Így az AT sajátos blokádja1-receptorok kifejezett vérnyomáscsökkentő és szervvédő hatást tesznek lehetővé. Az AT blokád hátterében1-gátolja az angiotenzin II (és az angiotenzin III, amely affinitást mutat az angiotenzin II receptorokhoz) káros hatását a szív- és érrendszerre, és feltehetően védő hatása nyilvánul meg (az AT stimulálásával).2-receptorok), és az angiotenzin- (1-7) hatása az AT stimulálásával alakul kix -receptorok. Mindezek a hatások hozzájárulnak az értágításhoz és az angiotenzin II vaszkuláris és szívsejtekre gyakorolt ​​proliferatív hatásának gyengüléséhez..

AT antagonisták1-a receptorok behatolhatnak a vér-agy gátba, és gátolhatják a szimpatikus idegrendszerben a mediátor folyamatok aktivitását. Preszinaptikus AT blokkolása1-szimpatikus idegsejtek receptorai a központi idegrendszerben, gátolják a noradrenalin felszabadulását és csökkentik a vaszkuláris simaizom adrenerg receptorainak stimulációját, ami értágulathoz vezet. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az értágító hatás további mechanizmusa jellemzőbb az eprosartánra. A losartan, az irbesartan, a valsartan stb. Szimpatikus idegrendszerre gyakorolt ​​hatásának adatai (amelyek a terápiás adagokat meghaladó dózisokban jelentkeztek) nagyon ellentmondásosak.

Minden AT receptor blokkoló1 fokozatosan járjon el, a vérnyomáscsökkentő hatás simán, egyetlen adag bevétele után néhány órán belül kialakul, és akár 24 órán át is fennáll..

E gyógyszercsoport farmakokinetikájának jellemzői megkönnyítik a betegek számára a használatukat. Ezeket a gyógyszereket étellel együtt vagy anélkül is bevehetjük. Egyetlen adag elegendő a jó vérnyomáscsökkentő hatás eléréséhez a nap folyamán. Egyformán hatékonyak különböző nemű és életkorú betegeknél, beleértve a 65 év feletti betegeket is.

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az összes angiotenzin receptor blokkolónak magas vérnyomáscsökkentő és kifejezett szervvédő hatása van, jó toleranciája van. Ez lehetővé teszi, hogy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt kardiovaszkuláris kóros betegek kezelésében alkalmazzák őket..

Az angiotenzin II receptor blokkolók klinikai alkalmazásának fő indikációja a különböző súlyosságú artériás hipertónia kezelése. Lehetséges monoterápia (enyhe artériás hipertónia esetén) vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva (mérsékelt és súlyos formák esetén).

Jelenleg a WHO / IOG (International Society for Hypertension) ajánlásai szerint előnyben részesítik a kombinált terápiát. Az angiotenzin II receptor antagonisták számára a legracionálisabb a tiazid diuretikumokkal való kombinációjuk. Alacsony dózisú diuretikum (pl. 12,5 mg hidroklorotiazid) hozzáadása javíthatja a terápia hatékonyságát, amit a randomizált multicentrikus vizsgálatok eredményei is bizonyítanak. Készültek olyan készítmények, amelyek tartalmazzák ezt a kombinációt - Gizaar (lozartán + hidroklorotiazid), Co-diovan (valzartán + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbezartán + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandezartán + hidroklorotiazid) (telicardis + hidroklorotiazid), Micardis Plus.

Számos multicentrikus vizsgálat (ELITE, ELITE II, Val-HeFT stb.) Megmutatta egyes AT antagonisták alkalmazásának hatékonyságát1-receptorok CHF-ben. E vizsgálatok eredményei nem egyértelműek, de általában magas hatékonyságot és jobb (az ACE-gátlókhoz képest) toleranciát jeleznek.

A kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az AT receptor blokkolók1-altípus nemcsak megakadályozza a kardiovaszkuláris átalakulás folyamatait, hanem a bal kamrai hipertrófia (LVH) fordított fejlődését is előidézi. Különösen kimutatták, hogy a lozartán hosszú távú terápiájával a betegek hajlamot mutattak a bal kamra méretének csökkenésére a szisztolés és a diasztolés során, ami fokozta a szívizom kontraktilitását. Az LVH regresszióját figyelték meg valzartán és eprosartan hosszú távú alkalmazásával artériás hipertóniában szenvedő betegeknél. Néhány AT-altípusú receptor-blokkoló1 megtalálta azt a képességet, hogy javítsa a vese működését, beleértve. diabéteszes nephropathiával, valamint a CHF központi hemodinamikájának mutatói. Eddig kevés klinikai megfigyelés történt ezeknek a szereknek a célszervekre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban, de az ezen a területen folytatott kutatások aktívan folytatódnak..

Ellenjavallatok az angiotenzin AT blokkolók alkalmazásához1-receptorok az egyéni túlérzékenység, terhesség, szoptatás.

Az állatokon végzett kísérletek során nyert adatok azt mutatják, hogy a RAAS-ra közvetlen hatást gyakorló szerek károsíthatják a magzatot, a magzat és az újszülött halálát. Különösen veszélyes a magzatra gyakorolt ​​hatás a terhesség II. És III. Trimeszterében, mert a hipotenzió, a koponya hypoplasia, anuria, veseelégtelenség és a magzat halálának lehetséges kialakulása. Az AT-blokkolók szedésekor az ilyen hibák kialakulásának közvetlen jelzései1-nincsenek receptorok, ennek a csoportnak az alapjait nem szabad terhesség alatt felhasználni, és ha a terhességet a kezelés során észlelik, a bevitelüket abba kell hagyni.

Nincs információ az AT-blokkolók képességéről1-receptorok behatolnak a nők anyatejébe. Az állatokon végzett kísérletek során azonban kiderült, hogy ezek a laktáló patkányok tejébe hatolnak (a patkányok tejében nemcsak maguknak az anyagoknak, hanem aktív metabolitjaiknak is jelentős koncentrációja található meg). Ebben a tekintetben az AT blokkolók1-szoptató nőknél nem alkalmaznak receptorokat, és ha az anyának terápiára van szükség, akkor a szoptatást leállítják.

Tartózkodnia kell ezeknek a gyógyszereknek a gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban történő alkalmazásától, mivel gyermekeknél történő alkalmazásuk biztonságosságát és hatékonyságát nem határozták meg..

AT antagonistákkal történő terápiára1 angiotenzin receptorok, számos korlátozás van. Óvatosan kell eljárni csökkent BCC és / vagy hyponatremiás betegeknél (diuretikummal történő kezelés, diétás sótartalom korlátozása, hasmenés, hányás), valamint hemodialízisben szenvedő betegeknél, mert tüneti hipotenzió kialakulása lehetséges. A kockázat / haszon arány értékelése szükséges azoknál a betegeknél, akik renovascularis magas vérnyomásban szenvednek bilaterális veseartéria-szűkület vagy magányos vese artéria-szűkület miatt. a RAAS túlzott gátlása ezekben az esetekben növeli a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázatát. Óvatosan kell alkalmazni aorta- vagy mitrális stenosis, obstruktív hipertrófiás kardiomiopátia esetén. A károsodott vesefunkció hátterében a szérum kálium- és kreatininszintjének ellenőrzése szükséges. Nem ajánlott primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek számára, mert ebben az esetben a RAAS-t gátló gyógyszerek hatástalanok. Nincs elegendő adat súlyos májbetegségben (például cirrhosisban) történő alkalmazásról.

Az angiotenzin II receptor antagonisták által eddig jelentett mellékhatások általában enyheek, átmeneti jellegűek, és ritkán indokolják a kezelés abbahagyását. A mellékhatások általános előfordulása összehasonlítható a placebóval, amit a placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei bizonyítanak. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az általános gyengeség stb..

Ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek szedésekor nincs hatása az első dózis hipotenziójának, amely ACE-gátlók szedésekor jelentkezik, és a hirtelen lemondás nem jár rebound hypertonia kialakulásával..

A többközpontú, placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei az AT antagonisták magas hatékonyságát és jó toleranciáját mutatják1-angiotenzin II receptorok. Bár használatukat korlátozza a használatuk hosszú távú hatásaira vonatkozó adatok hiánya. A WHO / MTF szakemberei szerint az artériás hipertónia kezelésében történő alkalmazásuk ajánlott ACE-gátlók intoleranciája esetén, különösen az ACE-gátlók által okozott köhögés kórtörténetében..

Számos klinikai vizsgálat folyamatban van, beleértve. és multicentrikus, az angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának, azok hatásának a betegek halálozására, időtartamára és életminőségére gyakorolt ​​hatásának, valamint az arteriális hipertónia, krónikus szívelégtelenség, ateroszklerózis stb..

Az angiotenzin 2 receptor antagonista gyógyszerek listája

Az angiotenzin 2 receptor blokkolók vagy szartánok a gyógyszerek farmakológiai csoportját képezik, amelyeket az orvosi területen leggyakrabban használnak magas vérnyomás kezelésére és a magas vérnyomás stabilizálására. A legtöbb esetben az orvosok angiotenzin II receptor blokkolókat írnak fel a betegek számára más antihipertenzív gyógyszerekkel kombinálva.

Hatásmechanizmus és terápiás hatások

Az angiotenzin receptor blokkolók (ARB) hatásmechanizmusa e gyógyszercsoport azon képessége, hogy elnyomja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásának mértékét, amely felelős az emberi testben keringő vér térfogatáért és a vérnyomásért..

Az angiotenzin receptor antagonistákat a következő terápiás hatások jellemzik:

  • Értágító hatás;
  • A központi idegrendszer gerjesztő aktivitásának csökkenése;
  • A kardiológiai változások megelőzése a szívizom, az érfalak szerkezeti felépítésében;
  • A hormonok, a renin, az aldoszteron, az adrenalin előállítási folyamatainak elnyomása, amelyek hozzájárulnak az erek szűkületéhez és a vérnyomás emelkedéséhez;
  • Csökkent érrendszeri tónus;
  • A szívizom hipertrófia mutatóinak csökkenése;
  • A szívizom működésének javítása.

Az angiotenzin 2 receptorok antagonistái segítenek elkerülni az esszenciális magas vérnyomásra jellemző életveszélyes szövődményeket, mint a szívrohamok, agyvérzés, szívelégtelenség, krónikus formában folytatódó érelmeszesedés. Kedvezően befolyásolja a vese készülék állapotát és működését.

Az ARB-ket gyakran hipertóniás betegek számára írják fel, akik intoleranciában vannak az ACE-gátlókkal szemben.

ARB besorolás

Az angiotenzin 2 receptor gátlók farmakológiai aktivitása, szerkezeti felépítése és a gyógyszerkölcsönhatások jellemzői tekintetében különböznek egymástól.

Ennek a gyógyszercsoportnak van egy bizonyos osztályozása, táblázat formájában..

Az osztályozás jellemzői
Gyógyszernevek
A farmakológiai kölcsönhatás mechanizmusaNem versenyképes vagy versenyképesOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Kémiai összetételNem heterociklusos vegyületek, nem-fenil- vagy bifenil-tetrazol-származékokValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
A terápiás aktivitás szintjeAktív gyógyszerek és prodrugokAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Metabolikus hatások

Az angiotenzin receptorok gátlóit az uricosurikus tulajdonságok jellemzik, amelyek hozzájárulnak a húgysav gyorsabb kiválasztásához a páciens testéből, a vese készülék segítségével, a vizelettel együtt..

Ennek a minőségnek köszönhetően az ARB-k jelentősen növelik a vizelethajtó gyógyszerek hatékonyságát..

A következő metabolikus hatások szintén jellemzőek az angiotenzin 2 receptor antagonistákra:

  1. Gyulladáscsökkentő tulajdonságok;
  2. A test zsírsavtartalmának mutatóinak csökkenése;
  3. Csökkent trigliceridszint.

A szartánok növelik a perifériás szöveti struktúrák érzékenységét az inzulin hatására sejtek szintjén, ami szimpatolitikus tulajdonságaiknak, az erek tágulásának köszönhető..

Ezért ezt a gyógyszercsoportot az orvosi területen használják a cukorbetegség megelőzése és a kóros folyamat további fejlődése érdekében..

A gyógyszerek farmakokinetikai jellemzői

Az angiotenzin receptor blokkolók jó biológiai hozzáférhetőséggel, gyors hatással és hosszan tartó hipotenzív hatással rendelkeznek. Az ARB-k közvetlen hatással vannak az emberi test szabályozási rendszereire, amelyek felelősek a szívbetegségek kialakulásáért és előrehaladásáért, valamint a vérnyomás emelkedéséért. Tablettákat ajánlott naponta egyszer inni..

A hatóanyagok maximális koncentrációja a vérben fél óra és 4 óra elteltével figyelhető meg, a gyógyszer szedésének pillanatától számítva.

Kiürülnek a szervezetből, főleg a máj segítségével (metabolitok formájában), részben pedig a veserendszeren keresztül, emiatt diagnosztizált veseműködési zavarban szenvedő betegeknél engedélyezettek a használatuk..

A felezési idő, a gyógyszer konkrét típusától függően, 5 órától egy napig tart..

Javallatok és ellenjavallatok

Orvosi szakértők azt javasolják, hogy a betegek szedjenek gyógyszereket - angiotenzin II receptor gátlókat a következő klinikai indikációk jelenlétében:

  • Artériás magas vérnyomás;
  • Szisztolés jellegű bal kamrai diszfunkció;
  • Krónikus formában előforduló szívelégtelenség;
  • Hypertoniás betegség;
  • A bal szív kamrai hipertrófiája;
  • Anamnézisében szerepel egy beteg, aki nemrégiben szenvedett szívizominfarktusban
  • Diabetes mellitus egyidejű nefroprotektív funkcióval.

A szívbetegségek, a magas vérnyomás, az ARB-k segítenek jelentősen csökkenteni az agy károsodott vérkeringésének valószínűségét, ami agyvérzéshez vezet.

Diagnosztizált diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az angiotenzin receptor blokkolók lehetővé teszik a patológiák kialakulásának és a vesefunkció diszfunkciójának elkerülését..

Az angiotenzin receptor blokkolók használata szigorúan tilos a következő esetekben:

  • Kétoldali veseartéria-szűkület;
  • Egyéni intolerancia és túlérzékenység a készítményekben található anyagokkal szemben;
  • Hypotonikus betegség (folyamatosan alacsony vérnyomás);
  • A beteg kiskora;
  • Terhesség;
  • Szoptatás;
  • Az egyik vese artériás szűkülete.

Az ARB-ket nagy elővigyázatossággal írják fel hiperkalémiában, ischaemiás betegségben, kolesztázisban, a gyomor-bél traktus fekélyes elváltozásaiban, a mitrális vagy aorta szívbillentyű szűkületében szenvedő betegeknél..

Mellékhatások

Az angiotenzin II receptor antagonistákat az egyik legbiztonságosabb vérnyomáscsökkentő gyógyszernek tekintik. Ezekkel a gyógyszerekkel kezelve azonban a következő mellékhatások jelentkezhetnek:

  • Fejfájás;
  • Nehézlégzés;
  • Viszkető bőr;
  • Hasmenés;
  • Kiütés a bőrön allergiás jellegű;
  • Hányinger;
  • Fájdalmas érzések lokalizálódnak a hasban;
  • Szédülés;
  • Puffadtság.

Ha a gyógyszer ajánlott adagjait túllépik, vagy diuretikumokkal kombinálva, fennáll a túlzott vérnyomáscsökkenés, hipotóniás krízis lehetősége.

Diagnosztizált veseelégtelenségben, veseartér-szűkületben szenvedő betegeknél az ARB-k hiperkalémia kialakulását okozhatják, amelyet a gyógyszer napi dózisának kiigazításával lehet megszüntetni..

Farmakológiai kompatibilitás

Az angiotenzin receptor blokkoló gyógyszerek jól működnek a Digoxin, a Farfamin, a vizelethajtó szerekkel.

Nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, szimpatomimetikus gyógyszerekkel, ösztrogénekkel történő kombináció jelentősen csökkenti az ARB-k vérnyomáscsökkentő hatását.

Az angiotenzin receptor blokkolók egyidejű alkalmazása a legtöbb vizelethajtóval, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel a vérnyomás hirtelen csökkenését, hipotóniás krízis, artériás hipotenzió kialakulását idézheti elő..

Az ARB kombinálása káliumtartalmú gyógyszerekkel és kálium-megtakarító diuretikumokkal hiperkalémiához vezet.

Ha az angiotenzin 2 receptor blokkolókat a Digoxin gyógyszerrel együtt alkalmazzák, emlékeztetni kell arra, hogy egy ilyen kombináció növeli a gyógyszerek hatóanyagainak koncentrációját a vérben, és ezért dózismódosításra van szükség.

Ezzel szemben a warfarin csökkenti az ARB szintet, és nagyobb dózisokra utal az angiotenzin II receptor antagonistákra.

Az angiotenzin receptor blokkolók nem kompatibilisek az alkoholos italokkal és az alkoholtartalmú gyógyszerekkel.

Annak ellenére, hogy az angiotenzin 2 receptor gátlókat gyakran használják a komplex terápia egyik összetevőjeként, csak egy szakképzett szakembernek kell kiválasztania a gyógyszerek kombinációját, adagolását, adagolási rendjét, a terápiás tanfolyam időtartamát, figyelembe véve az adott klinikai eset összes jellemzőjét.!

Az alapvető gyógyszerek listája (kereskedelmi nevek)

Az angiotenzin II receptor antagonisták széles választéka áll rendelkezésre a modern gyógyszerpiacon. Felhívjuk figyelmét az ebbe a farmakológiai csoportba tartozó legnépszerűbb és leghatékonyabb gyógyszerek listájára:

  • Irbezartán (Irsar, Aprovel) - nem alkalmas veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére, akiken veseátültetési műtétet végeztek;
  • Telmisartan (Mikardis tabletta, Telsartan) - nephroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik, megakadályozza agyvérzéshez vezető agyi érrendszeri balesetek kialakulását;
  • A kandeszartán (Xarten, Angiakand) hatékony gyógyszer, amely hatással van a központi idegrendszerre, amelyet fontos figyelembe venni vezetés közben;
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor) - hatékony myocardialis infarktusban szenvedő betegek kezelésében;
  • a Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) gyógyszer a legnépszerűbb gyógyszer, amelyet további uricosurikus tulajdonságok jellemeznek.

Az angiotenzin 2 receptor blokkolók hatékony gyógyszerek a vérnyomás normalizálására, a magas vérnyomás kezelésére. A kevés ellenjavallat és az esetleges mellékhatások ellenére az ARB-gyógyszereket csak orvos utasítása szerint szabad bevenni!

Angiotenzin II receptor blokkolók

Főbb indikációk:

  • Magas vérnyomás
  • Krónikus szívelégtelenség

A leggyakoribb mellékhatások: szédülés, fáradtság, túlzott vérnyomásesés (főleg diuretikumokkal kombinálva).

Fő ellenjavallatok: terhesség, szoptatás, egyéni intolerancia.

Jellemzők: az angiotenzin II receptorok blokkolói - a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyik legújabb és legmodernebb csoportja. Hatásmechanizmusukat tekintve hasonlóak az ACE-gátlókhoz, és megakadályozzák az angiotenzin II erőteljes érszűkítő anyag és a testünk sejtjeinek kölcsönhatását.

Mivel az angiotenzin nem tudja kiváltani a hatását, az erek nem szűkülnek és a vérnyomás nem emelkedik. Ez a gyógyszercsoport jól tolerálható és kevés mellékhatással jár. Az összes angiotenzin II receptor blokkoló hosszú távon működik, a vérnyomás csökkentésének hatása 24 órán át tart. Általános szabály, hogy e csoportba tartozó gyógyszerek szedésekor a vérnyomásszint nem csökken, ha a normális tartományba esik..

Fontos információk a beteg számára:

Ne várjon azonnali hipotenzív hatást az angiotenzin II receptor blokkolóktól. A vérnyomás folyamatos csökkenése 2–4 hetes kezelés után jelentkezik, és 6–8 hetes terápiával növekszik.

Ezekkel a gyógyszerekkel a kezelési rendet csak orvos írhatja fel. Meg fogja mondani, milyen gyógyszereket kell még alkalmazni abban az időszakban, amikor a test alkalmazkodik az angiotenzin II receptor blokkolókhoz.

A gyógyszer kereskedelmi neveÁrtartomány (Oroszország, dörzsölje)A gyógyszer azon jellemzői, amelyek fontosak a beteg számára
Hatóanyag: lozartán
Blocktran (Pharmstandard)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Lozap

Lozarel

Losartan (Teva)

Lorista (Krka)

Prezartan (IPKA)

Az egyik leggyakrabban használt és jól tanulmányozott gyógyszer ebben a csoportban. Eltávolítja a húgysavat a testből, ezért jól alkalmazható olyan emberek számára, akiknél a magas vérnyomás kombinálódik a vérben és a köszvényben megnövekedett húgysavszinttel. Képes megőrizni a veseműködést, beleértve a cukorbetegeket is. Javíthatja a memóriát, és pozitívan befolyásolhatja a férfi hatékonyságát. Gyakran használják vízhajtókkal együtt.
Hatóanyag: Eproszartán
Teveten (Abbott)720,9-1095További értágító hatású, ezért a gyógyszer meglehetősen erős hipotenzív hatású.
Hatóanyag: kandeszartán
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Kifejezett és nagyon hosszú távú hatása van, amely egy napig vagy tovább tart. Rendszeres használatával védő hatással van a vesére, és megakadályozza a stroke kialakulását.
Hatóanyag: Telmizartán
Mikardis

Ingelheim)

435-659Jól tanulmányozott gyógyszer, amely megvédi a cukorbetegségben szenvedő betegek veséjét, és megakadályozza a magas vérnyomás szövődményeinek, például a szívinfarktusnak és agyvérzésnek a kialakulását..
Hatóanyag: irbezartán
Aprovel

Irbezartán (Kern Pharma)

Modern gyógyszer, amelynek előnyei vannak olyan esetekben, amikor a magas vérnyomás krónikus szívelégtelenséggel és diabetes mellitusszal kombinálódik.
Hatóanyag: Valsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsakor (KRKA)

Diovan

Nortivan

(Richter Gedeon)

Jól alkalmazható magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, akik szívinfarktusban szenvedtek. Javasoljuk, hogy a kábítószert körültekintően használja a járművezetők és azok számára, akiknek szakma fokozott figyelmet igényel..

Ne feledje, hogy az öngyógyítás életveszélyes, konzultáljon orvosával tanácsért a gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatban.

Angiotenzin II receptor antagonisták. Kialakulási utak és receptorok. Fő hatások. Javallatok, ellenjavallatok és mellékhatások. A gyógyszerek listája.

1998-ban ünnepelték a renin felfedezésének 100. évfordulóját R. Tigerstedt svéd fiziológus által. Csaknem 50 évvel később, 1934-ben Goldblatt és társszerzői a renin-függő hipertónia modelljének felhasználásával először bebizonyították ennek a hormonnak a kulcsszerepét a vérnyomás szabályozásában. Az angiotenzin II Brown-Menendez (1939) és Page (1940) szintézise újabb lépés volt a renin-angiotenzin rendszer fiziológiai szerepének felmérése felé. A renin-angiotenzin rendszer első inhibitorainak kifejlesztése a 70-es években (teprotid, saralazin, majd kaptopril, enalapril stb.) Lehetővé tette először a rendszer funkcióinak befolyásolását. A következő fejlesztés az angiotenzin II receptorokat szelektíven blokkoló vegyületek létrehozása volt. Szelektív blokádjuk alapvetően új megközelítés a renin-angiotenzin rendszer aktiválásának negatív hatásainak kiküszöbölésére. Ezen gyógyszerek létrehozása új távlatokat nyitott a magas vérnyomás, a szívelégtelenség, a diabéteszes nephropathia kezelésében..

Az angiotenzin II képződésének útjai

A klasszikus koncepcióknak megfelelően a renin-angiotenzin rendszer fő effektorhormonja, az angiotenzin II, a biokémiai reakciók kaszkádjának eredményeként képződik a szisztémás keringésben. 1954-ben L. Skeggs és egy csoport clevelandi szakember megállapította, hogy az angiotenzin kétféle formában van jelen a keringő vérben: dekapeptid és oktapeptid formájában, később angiotenzin I-nek és angiotenzin II-nek.

Az angiotenzin I a májsejtek által termelt angiotenzinogénből történő hasítás eredményeként jön létre. A reakciót renin hatására hajtjuk végre. Ezt követően ezt az inaktív dekaptidot ACE-nek teszik ki, és a kémiai átalakulás során aktív oktapeptiddé alakítják angiotenzin II-t, amely erőteljes vazokonstriktor faktor..

Az angiotenzin II mellett a renin-angiotenzin rendszer fiziológiai hatásait számos más biológiailag aktív anyag közvetíti. Ezek közül a legfontosabb az angiotenzin (1-7), amely főleg az angiotenzin I-ből és (kisebb mértékben) az angiotenzin II-ből képződik. A heptapeptid (1-7) értágító és antiproliferatív hatású. Az angiotenzin II-vel ellentétben nem befolyásolja az aldoszteron szekrécióját..

A proteinázok hatására az angiotenzin II-ből több aktív metabolit képződik - angiotenzin III, vagy angiotenzin (2-8) és angiotenzin IV, vagy angiotenzin (3-8). Azok a folyamatok, amelyek hozzájárulnak a vérnyomás emelkedéséhez, az angiotenzin III-hoz kapcsolódnak - az angiotenzin receptorok stimulálásához és az aldoszteron képződéséhez.

Az elmúlt két évtized tanulmányai kimutatták, hogy az angiotenzin II nemcsak a szisztémás keringésben képződik, hanem különféle szövetekben is, ahol megtalálható a renin-angiotenzin rendszer összes alkotóeleme (angiotenzinogén, renin, ACE, angiotenzin receptorok), valamint a renin és az angiotenzin II gének kifejeződése... A szövetrendszer jelentősége annak köszönhető, hogy vezető szerepet játszik a kardiovaszkuláris rendszer betegségeinek szervi szintű kialakulásának patogenetikai mechanizmusaiban..

A renin-angiotenzin rendszer kétkomponensűségének koncepciójával összhangban a szisztémás kapcsolat vezető szerepet kap rövid távú fiziológiai hatásaiban. A renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolata hosszú távú hatást gyakorol a szervek működésére és szerkezetére. Az érösszehúzódás és az aldoszteron felszabadulása az angiotenzin által okozott stimulációra reagálva az azonnali reakciók, amelyek fiziológiai szerepüknek megfelelően másodpercek alatt jelentkeznek, a vérkeringés, dehidráció vagy ortosztatikus változások utáni vérkeringést támogató reakciók. Egyéb hatások - miokardiális hipertrófia, szívelégtelenség - hosszú időn keresztül alakulnak ki. A szív- és érrendszer krónikus betegségeinek patogenezise szempontjából a szöveti szinten végrehajtott lassú válaszok fontosabbak, mint a renin-angiotenzin rendszer szisztémás kapcsolata által megvalósított gyors válaszok..

Az angiotenzin I ACE-függő angiotenzin II-vé történő átalakításán túl alternatív kialakulási útvonalakat is meghatároztak. Megállapítást nyert, hogy az angiotenzin II felhalmozódása annak ellenére is folytatódik, hogy az ACE az inhibitora, az enalapril segítségével szinte teljes mértékben blokkolt. Ezt követően azt találták, hogy a renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolatának szintjén az angiotenzin II képződése az ACE részvétele nélkül történik. Az angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-vé más enzimek - tonin, kimázok és katepszin - részvételével hajtják végre. Ezek a specifikus proteinázok nemcsak arra képesek, hogy az angiotenzin I-t átalakítsák angiotenzin II-vé, hanem az angiotenzin II-t közvetlenül hasítsák le az angiotenzinogénből a renin bevonása nélkül. A szervekben és szövetekben a vezető helyet az angiotenzin II kialakulásának útjai foglalják el, függetlenül az ACE-től. Tehát az emberi szívizomban annak körülbelül 80% -a képződik az ACE részvétele nélkül.

A vesékben az angiotenzin II tartalma kétszer magasabb, mint annak szubsztrátja angiotenzin I tartalma, ami jelzi az angiotenzin II alternatív képződésének elterjedtségét közvetlenül a szerv szöveteiben..

Angiotenzin II receptorok

Az angiotenzin II fő hatásai a specifikus sejtreceptorokkal való kölcsönhatáson keresztül következnek be. Jelenleg az angiotenzin receptorok több típusát és altípusát azonosították: AT1, AT2, AT3 és AT4. Emberben csak az AT1, - és AT2 receptorok találhatók. Az első típusú receptor két altípusra oszlik - AT1A és AT1B. Korábban azt hitték, hogy az AT1A és AT2B altípusok csak állatoknál érhetők el, de most emberben azonosítják őket. Ezen izoformák funkciói nem teljesen egyértelműek. Az AT1A receptorok túlsúlyban vannak a vaszkuláris simaizomsejtekben, a szívben, a tüdőben, a petefészkekben és a hipotalamuszban. Az AT1A receptorok túlsúlya a vaszkuláris simaizmokban jelzi szerepüket az érszűkület folyamataiban. Annak a ténynek köszönhetően, hogy az AT1B receptorok uralkodnak a mellékvesékben, a méhben, az agyalapi mirigy elülső mirigyében, feltételezhető, hogy részt vesznek a hormonális szabályozás folyamataiban. Feltételezik az AT1C, a receptorok altípusának jelenlétét a rágcsálókban, de ezek pontos lokalizációját nem sikerült megállapítani.

Ismeretes, hogy az angiotenzin II összes kardiovaszkuláris és extracardialis hatását főleg az AT1 receptorok közvetítik..

Megtalálhatók a szív, a máj, az agy, a vesék, a mellékvesék, a méh, az endothel és a simaizom sejtjeiben, a fibroblasztokban, a makrofágokban, a perifériás szimpatikus idegekben, a szív vezetési rendszerében..

Sokkal kevesebbet tudunk az AT2 receptorokról, mint az AT1 receptorokról. Az AT2-receptort először 1993-ban klónozták, és lokalizációját az X kromoszómán megállapították. A felnőtt testben az AT2 receptorok nagy koncentrációban vannak jelen a mellékvesében, a méhben és a petefészkekben; megtalálhatók a vaszkuláris endotheliumban, a szívben és az agy különböző régióiban is. Az embrionális szövetekben az AT2 receptorok sokkal jobban képviseltetik magukat, mint a felnőtteknél, és dominánsak bennük. A születés után nem sokkal az AT2 receptor bizonyos kóros állapotokban, például szívizom ischaemiában, szívelégtelenségben és érkárosodásban, „kikapcsolódik” és aktiválódik. Az a tény, hogy az AT2 receptorok a magzati szövetekben vannak a legszélesebb körben képviselve, és koncentrációjuk a születést követő első hetekben élesen csökken, jelzi szerepüket a sejtek növekedésével, differenciálódásával és fejlődésével kapcsolatos folyamatokban..

Úgy gondolják, hogy az AT2 receptorok közvetítik az apoptózist - a programozott sejthalált, ami megkülönböztetése és fejlődése természetes következménye. Emiatt az AT2 receptorok stimulálása antiproliferatív hatással bír..

Az AT2 receptorokat fiziológiás ellensúlynak tekintjük az AT1 receptorokkal szemben. Nyilvánvalóan kontrollálják az AT1 receptorok vagy más növekedési faktorok által közvetített túlnövekedést, és ellensúlyozzák az AT1 receptor stimuláció vazokonstriktor hatását is..

Úgy gondolják, hogy az AT2 receptorok stimulálásakor a vazodilatáció fő mechanizmusa a vaszkuláris endothelium által képződött nitrogén-oxid (NO)..

Az angiotenzin II hatásai

Szív

Az angiotenzin II szívre gyakorolt ​​hatását közvetlenül és közvetetten is végzik - a szimpatikus aktivitás és az aldoszteron koncentrációjának növekedése a vérben, az érösszehúzódás miatti utóterhelés növekedése révén. Az angiotenzin II közvetlen hatása a szívre inotrop hatásban, valamint a kardiomiociták és a fibroblasztok növekedésének növekedésében áll, ami hozzájárul a szívizom hipertrófiájához.

Az angiotenzin II részt vesz a szívelégtelenség előrehaladásában, olyan káros hatásokat okozva, mint a szívizom megnövekedett elő- és utóterhelése a venokonstrikció és az arteriolák szűkülete következtében, majd a vér szívbe történő vénás visszatérésének növekedése és a szisztémás vaszkuláris ellenállás növekedése; aldoszteron-függő folyadékretenció a testben, ami a keringő vér térfogatának növekedéséhez vezet; a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása, valamint a proliferáció és a fibroelastosis stimulálása a szívizomban.

Hajók

Az AT, vaszkuláris receptorokkal kölcsönhatásban az angiotenzin II érszűkítő hatású, ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet.

A simaizomsejtek hipertrófiája és hiperpláziája, a kollagén hiperprodukciója az érfal által, az endotelin szintézis stimulálása és az NO által közvetített érrendszeri relaxáció inaktiválása szintén hozzájárul az OPSS növekedéséhez..

Az angiotenzin II érösszehúzó hatása az érágy különböző részein nem azonos. Az AT, -receptorokra gyakorolt ​​hatása miatt a legkifejezettebb érszűkület a hashártya, a vesék és a bőr erekben figyelhető meg. Kevésbé jelentős érszűkítő hatás jelentkezik az agy, a tüdő, a szív és a vázizomzat edényeiben.

Vese

Az angiotenzin II vese hatása alapvető szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában. A vese AT1-receptorainak aktiválása elősegíti a nátrium-visszatartást, és ezáltal a folyadék visszatartását a szervezetben. Ezt a folyamatot az aldoszteron szintézisének és az angiotenzin II közvetlen hatásának a nephron leszálló tubulusának proximális részén történő fokozásával valósítják meg..

A veseérek, különösen az efferens arteriolák, rendkívül érzékenyek az angiotenzin II-re. Az afferens veseerek rezisztenciájának növelésével az angiotenzin II a veseplazma áramlásának csökkenését és a glomeruláris szűrési sebesség csökkenését okozza, az efferens arteriolák szűkülete pedig hozzájárul a glomeruláris nyomás növekedéséhez és a proteinuria megjelenéséhez.

Az angiotenzin II helyi képződése döntően befolyásolja a veseműködés szabályozását. Közvetlenül a vesetubulusokra hat, növeli a Na + visszaszívódását, hozzájárul a mesangialis sejtek összehúzódásához, ami csökkenti a glomerulusok teljes felületét.

Idegrendszer

Az angiotenzin II központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatásának következményei központi és perifériás reakciókban nyilvánulnak meg. Az angiotenzin hatása a központi struktúrákra a vérnyomás emelkedését okozza, serkenti a vazopresszin és az adrenokortikotrop hormon felszabadulását. Az angiotenzin receptorok aktiválása az idegrendszer perifériás részeiben fokozott szimpatikus neurotranszmisszióhoz és a noradrenalin újrafelvételének gátlásához vezet az idegvégződésekben.

Az angiotenzin II további létfontosságú hatása az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának stimulálása a mellékvesék glomeruláris zónájában, részvétel a gyulladás, az aterogenezis és a regeneráció folyamataiban. Mindezek a reakciók fontos szerepet játszanak a szív- és érrendszeri betegségek patogenezisében..

Angiotenzin II receptor blokkoló gyógyszerek

Hosszú ideje próbálkoznak a renin-angiotenzin rendszer blokkolásával a receptor szintjén. 1972-ben szintetizálták az angiotenzin II antagonista peptid szaralazint, de rövid felezési ideje, részleges agonista aktivitása és intravénás beadás szükségessége miatt nem talált terápiás felhasználásra. Az angiotenzin-receptorok első nem peptid-blokkolójának létrehozásának alapja japán tudósok kutatása volt, akik 1982-ben adatokat szereztek az imidazol-származékok AT1-receptorok blokkoló képességéről. 1988-ban egy R. Timmermans által vezetett kutatócsoport szintetizálta a nem peptid angiotenzin II antagonista losartánt, amely egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoport prototípusává vált. 1994 óta használják a klinikán.

Ezt követően számos AT1 receptor blokkolót szintetizáltak, de jelenleg csak néhány gyógyszer talált klinikai alkalmazást. Biológiai hozzáférhetőségük, felszívódási szintjük, szöveti eloszlásuk, eliminációs sebességük, aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya különbözik egymástól..

Az AT1 receptor blokkolók fő hatásai

Az angiotenzin II antagonisták hatása annak köszönhető, hogy képesek kötődni az utóbbiak specifikus receptoraihoz. Magas specifitással és az angiotenzin II szöveti szintű működésének megakadályozásával ezek a gyógyszerek a renin-angiotenzin rendszer teljesebb blokádját biztosítják az ACE-gátlókhoz képest. Az AT1 receptor blokkolók előnye az ACE-gátlókkal szemben az is, hogy használatuk során nem nő a kinin szintje. Ezzel elkerülhetők a bradikinin felhalmozódása által okozott nem kívánt mellékhatások, például köhögés és angioödéma..

Az AT1 receptorok angiotenzin II antagonisták általi blokkolása a fő fiziológiai hatások elnyomásához vezet:

  • érszűkület
  • aldoszteron szintézis
  • katekolaminok felszabadulása a mellékvesékből és a preszinaptikus membránokból
  • vazopresszin felszabadulása
  • lassítja az érfal és a szívizom hipertrófiájának és proliferációjának folyamatát

Hemodinamikai hatások

Az AT1 receptor blokkolók fő hemodinamikai hatása az értágulat, és ezért a vérnyomás csökkenése..

A gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatékonysága a renin-angiotenzin rendszer kezdeti aktivitásától függ: magas reninaktivitású betegeknél erősebben hatnak.

Az angiotenzin II-antagonisták csökkentik az érellenállást:

  • az érfal összehúzódásának és az érfal hipertrófiájának elnyomása, amelyet az angiotenzin II okoz
  • a Na + reabszorpciójának csökkenése az angiotenzin II vese tubulusokra gyakorolt ​​közvetlen hatása és az aldoszteron felszabadulásának csökkenése miatt
  • az angiotenzin II miatti szimpatikus stimuláció kiküszöbölése
  • a baroreceptor reflexek szabályozása az agyszövet renin-angiotenzin rendszerének gátlásával
  • az angiotenzin tartalmának növekedése, amely serkenti az értágító prosztaglandinok szintézisét
  • csökkent vazopresszin felszabadulás
  • moduláló hatás a vaszkuláris endotheliumra
  • megnövekedett nitrogén-oxid termelés az endothelium által az AT2 receptorok és a bradykinin receptorok aktiválása miatt a keringő angiotenzin II fokozott szintje révén

Minden AT1 receptor blokkolónak hosszú távú, 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatása van, amely 2-4 hetes terápia után nyilvánul meg, és a maximumot 6-8 hétig eléri. A legtöbb gyógyszer dózistól függően csökken a vérnyomásban. Nem zavarják meg a szokásos napi ritmusát. A rendelkezésre álló klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy az angiotenzin receptor blokkolók hosszú távú (2 vagy több évig tartó) alkalmazása nem fejti ki rezisztenciájukat a hatásukkal szemben. A kezelés lemondása nem vezet a vérnyomás "visszapattanásához". Az AT1 receptor blokkolók nem csökkentik a vérnyomást, ha az a normális tartományba esik.

Más osztályú vérnyomáscsökkentőkkel összehasonlítva megjegyezték, hogy az hasonló vérnyomáscsökkentő hatású AT1 receptor blokkolók kevesebb mellékhatást okoznak, és a betegek jobban tolerálják őket.

A szívizom elleni fellépés

A vérnyomás csökkenése az AT1 receptor blokkolók alkalmazásakor nem jár a pulzusszám növekedésével. Ennek oka lehet mind a perifériás szimpatikus aktivitás csökkenése, mind a gyógyszerek központi hatása, mivel a renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolatának aktivitása az agyi struktúrák szintjén gátolható..

Különösen fontos ennek a rendszernek a blokkolása közvetlenül a szívizomban és az érfalban, ami hozzájárul a szívizom és az érfal hipertrófiájának visszafejlődéséhez. Az AT1 receptor blokkolók nemcsak gátolják a növekedési faktorokat, amelyek hatását az AT1 receptorok aktiválása közvetíti, hanem az AT2 receptorokra is hatnak. Az AT1 receptorok elnyomása fokozza az AT2 receptorok stimulálását, mivel az angiotenzin II tartalma megnő a vérplazmában. Az AT2 receptorok stimulálása lelassítja a vaszkuláris simaizmok és az endothelsejtek növekedését és hiperpláziáját, valamint elnyomja a fibroblasztok általi kollagén szintézist.

Az AT1 receptor blokkolók hatása a hipertrófia és a szívizom átalakításának folyamataira terápiás jelentőségű az iszkémiás és hipertenzív kardiomiopátia, valamint a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek kardioszklerózisában. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek növelik a koszorúér tartalékot. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a szívkoszorúér-véráramlás ingadozása a koszorúerek tónusától, a diasztolés perfúziós nyomástól, a vég-diasztolés nyomástól függ az LV-ben - az angiotenzin II antagonisták által modulált tényezők. Az AT1 receptor blokkolók semlegesítik az angiotenzin II részvételét az aterogenezis folyamataiban, csökkentve a szíverek érelmeszesedését..

A vesére gyakorolt ​​hatás

A vese a hipertónia célszerve, amelynek működését az AT1 receptor blokkolók jelentősen befolyásolják. Az AT1 receptorok blokkolása a vesékben segít csökkenteni az efferens arteriolák tónusát és növelni a veseplazma áramlását. Ebben az esetben a glomeruláris szűrési sebesség nem változik vagy nő.

Az AT1 receptor blokkolók, elősegítve az efferens vese arteriolák tágulását és az intraglomeruláris nyomás csökkenését, valamint elnyomva az angiotenzin II vese hatásait (fokozott nátrium visszaszívódás, károsodott mesangialis sejtek működése, a glomeruláris szklerózis folyamatainak aktiválása), megakadályozzák a veseelégtelenség progresszióját. Az efferens arteriolák tónusának szelektív csökkenése és ennek következtében az intraglomeruláris nyomás csökkenése miatt a gyógyszerek csökkentik a proteinuriát hipertóniás és diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél..

Emlékeztetni kell azonban arra, hogy egyoldalú veseartéria szűkületben szenvedő betegeknél az AT1 receptor blokkolók a plazma kreatininszint növekedését és akut veseelégtelenséget okozhatnak..

Az AT, -receptorok blokádjának mérsékelt natriuretikus hatása van, mivel közvetlenül elnyomja a proximális tubulusban a nátrium visszaszívódását, valamint gátolja az aldoszteron szintézisét és felszabadulását. Az aldoszteron által közvetített nátrium visszaszívódás csökkenése a disztális tubulusban hozzájárul némi vizelethajtó hatáshoz.

A losartan, az egyetlen AT1 receptor blokkoló, dózisfüggő uricosuric hatást fejt ki. Ez a hatás nem függ a renin-angiotenzin rendszer aktivitásától és az asztali só alkalmazásától. Mechanizmusa még nem teljesen világos..

Idegrendszer

Az AT-receptorok blokkolói lelassítják a neurotranszmissziót, gátolva a perifériás szimpatikus aktivitást azáltal, hogy blokkolják a preszinaptikus adrenerg receptorokat. A gyógyszerek kísérleti intracerebrális beadásával a központi szimpatikus válaszok elnyomódnak a paraventrikuláris magok szintjén. A központi idegrendszerre kifejtett hatás következtében a vazopresszin felszabadulása csökken, a szomjúságérzet csökken.

Javallatok az AT1 receptor blokkolók alkalmazásához és mellékhatások

Jelenleg az AT1 receptor blokkolók alkalmazásának egyetlen javallata a magas vérnyomás. Klinikai vizsgálatok során tisztázzák alkalmazásuk megvalósíthatóságát LVH-ban, krónikus szívelégtelenségben, diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél..

Az antihipertenzív gyógyszerek új osztályának megkülönböztető jellemzője a placebóhoz hasonlóan jó tolerálhatóság. Használatuk során a mellékhatásokat sokkal ritkábban figyelik meg, mint az ACE-gátlók használatakor. Ez utóbbiaktól eltérően az angiotenzin II antagonisták alkalmazása nem jár a bradikinin felhalmozódásával és az ebből eredő köhögés megjelenésével. Az angioneurotikus ödéma is sokkal ritkábban fordul elő..

Az ACE-gátlókhoz hasonlóan ezek a gyógyszerek is meglehetősen gyors vérnyomáscsökkenést okozhatnak a magas vérnyomás renintől függő formáiban. Azoknál a betegeknél, akiknek a vese artériái bilaterálisan szűkülnek, a vesefunkció romolhat. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a hiperkalémia kialakulásának kockázata az aldoszteron felszabadulásának gátlása miatt a kezelés alatt.

Az AT1 receptor blokkolók terhesség alatt történő alkalmazása ellenjavallt, a magzati fejlődési rendellenességek és a magzat halálának lehetősége miatt.

A fent említett nemkívánatos hatások ellenére az AT1-receptor blokkolók a legjobban tolerálható vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoportok azok a betegek, akiknél a legkevesebb a mellékhatások előfordulása..

Az AT1 receptor antagonisták jól kombinálhatók a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek szinte minden csoportjával. Különösen hatékony a vizelethajtókkal való kombinációjuk.

Losartan

Ez az AT1 receptorok első nem peptid blokkolója, amely e vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ezen osztályának prototípusává vált. Ez egy benzilimidazol-származék, nincs agonista aktivitása az AT1 receptorokkal szemben, amelyek 30 000-szer aktívabban blokkolják, mint az AT2 receptorok. A lozartán felezési ideje rövid - 1,5–2,5 óra. A májban történő első áthaladás során a lozartán metabolizálódik, az aktív metabolit EPX3174 képződésével, amely 15-30-szor aktívabb, mint a lozartán, és felezési ideje hosszabb - 6 és 9 óra között. a lozartán biológiai hatásai ennek a metabolitnak köszönhetők. A lozartánhoz hasonlóan az AT1 receptorok iránti magas szelektivitás és az agonista aktivitás hiánya jellemzi..

A lozartán orális biohasznosulása csak 33%. Kiválasztása epével (65%) és vizelettel (35%) történik. A károsodott vesefunkció jelentéktelen mértékben befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját, míg májműködési zavar esetén mindkét hatóanyag clearance-e csökken, koncentrációjuk pedig a vérben növekszik.

Egyes szerzők úgy vélik, hogy a gyógyszer napi 50 mg-nál nagyobb adagjának növelése nem eredményez további vérnyomáscsökkentő hatást, míg mások a vérnyomás jelentősebb csökkenését figyelték meg, amikor az adagot 100 mg / napra emelték. A dózis további növelése nem vezet a gyógyszer hatékonyságának növekedéséhez.

Nagy reményeket fűztek a lozartán krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásához. Az ELITE vizsgálat (1997) adatain alapult, amelyben a lozartán-terápia (50 mg / nap) 48 hétig 46% -kal csökkentette a halálozás kockázatát krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, szemben a naponta háromszor 50 mg-os kaptoprillal. Mivel ezt a vizsgálatot viszonylag kis kontingens (722) betegen végezték, egy nagyobb, ELITE II (1992) vizsgálatot végeztek, 3152 beteg bevonásával. A cél a lozartán hatásának vizsgálata volt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek prognózisára. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azonban nem erősítették meg az optimista prognózist - a kaptoprillal és a lozartánnal kezelt betegek halálozása majdnem azonos volt..

Irbezartán

Az irbezartán egy nagyon specifikus AT1 receptor blokkoló. Kémiai szerkezetét tekintve az imidazolszármazékokhoz tartozik. Nagy affinitással rendelkezik az AT1-receptorok iránt, 10-szer magasabb, mint a lozartán szelektivitása.

Ha összehasonlítjuk az irbezartán 150-300 mg / nap dózisú és a lozartán 50-100 mg / nap dózisú vérnyomáscsökkentő hatását, megállapítottuk, hogy az alkalmazás után 24 órával az irbezartán szignifikánsan csökkentette a DBP-t, mint a lozartán. 4 hetes terápia után növelje az adagot a DBP (Telmisartan

A telmizartán gátló hatást fejt ki az AT1 receptorokra, hatszor nagyobb, mint a lozartáné. Ez egy lipofil gyógyszer, amelynek köszönhetően jól behatol a szövetekbe.

A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának összehasonlítása más modern gyógyszerekkel azt mutatja, hogy ez nem alacsonyabb egyiknél sem..

A telmizartán hatása dózisfüggő. A napi dózis 20 mg-ról 80 mg-ra történő növelése az SBP-re gyakorolt ​​hatás kétszeres növekedésével, valamint a DBP szignifikánsabb csökkenésével jár. A napi 80 mg-nál nagyobb dózis növelése nem eredményezi a vérnyomás további csökkenését.

Valzartán

Az SBP és a DBP tartós csökkenése 2-4 hetes rendszeres használat után következik be, hasonlóan más AT1 receptor blokkolókhoz. A hatás növekedése 8 hét múlva figyelhető meg. A vérnyomás napi ellenőrzése azt jelzi, hogy a valzartán nem sérti a normális cirkadián ritmust, és a T / P index különböző források szerint 60-68%. Az eredményesség nemtől, kortól és fajtól független. A valzartán vérnyomáscsökkentő hatékonysága nem alacsonyabb az amlodipinnél, a hidroklorotiazidnál és a lizinoprilnál, toleranciában meghaladja azokat.

Az 1999-ben elindított VALUE tanulmányban, amely 31 országból 14 400 magas vérnyomásban szenvedő beteget foglal magában, a valzartán és az amlodipin végpontokra gyakorolt ​​hatásának összehasonlító értékelése lehetővé teszi annak eldöntését, hogy a viszonylag új gyógyszerekhez hasonlóan előnyeik vannak-e a kockázat befolyásolásában a szövődmények kialakulása magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a diuretikumokkal és a béta-blokkolókkal összehasonlítva.

Az alsó végtagok edényeinek érelmeszesedése

Az agy kéregének és diencephalikus struktúrájának irritációja: tünetek és kezelés