2.1.2.2. Az adrenerg szinapszisokat befolyásoló gyógyszerek

A szimpatikus idegrendszer posztganglionikus idegvégződéseiből az effektor szervek sejtjeibe történő gerjesztést elsősorban norepinefrin végzi. A noradrenalin bioszintézisének kezdeti terméke az esszenciális aminosav fenilalanin, amelyet a májban hidroxileznek és tirozinná alakítanak át (a tirozin étellel is ellátható). A tirozin az idegvégződés citoplazmájában dioxi-fenil-alaninná (DOPA) oxidálódik és dekarboxileződik. Néhány agyi struktúrában, például az extrapiramidális rendszerben képződő dopamin mediátor. Egy speciális szállítórendszer segítségével a dopamint átviszik a vezikulába, ahol a dopamin-hidroxiláz átalakítja noradrenalinokká.

A noradrenalin három frakciója van az idegvégződésekben: labilis alap, amely felszabadul a vezikulumból a citoplazmába, majd idegimpulzus érkezésekor a szinaptikus hasadékba; stabil (tartalék) alap, amely a vezikulum labilis alapjának kimerüléséig megmarad, és a citoplazmatikus szabad frakció, amely norepinefrinből áll, és nem rakódik le a vezikulákban (ha telítettek). Ez utóbbit a szinaptikus hasadékból visszaszívódó mediátor molekulák is feltöltik ("újrafelvétel")..

Az idegvégződésekben a bioszintézis noradrenalinnal fejeződik be. A kromaffin mellékvesejtek metilálják a noradrenalint, átalakítva adrenalinná.

Az adrenalin, norepinefrin, dopamin és más hasonló aminok, amelyek oxoxicsoportot tartalmaznak a benzolgyűrű 3, 4 helyzetében, katekolaminoknak nevezik ("katekol" ortoxi-benzolt jelent)..

A szinapszis normális működése nagymértékben függ a dopamint és a noradrenalint a citoplazmából a vezikulába továbbító transzportrendszerektől, és a szinaptikus hasadék adrenerg végződései (kb. 70%) megfordítják a norepinefrin felvételét (kb. 70%)..

Az idegvégződés citoplazmájában a noradrenalint monoamin-oxidáz (MAO) pusztítja el (dezaminálja), kivéve a vezikulákban lerakódott frakciót, a szinaptikus hasadékban a katekolometil-transzferáz (COMT). Ez utóbbi a vérben keringő katekolaminokat is elpusztítja..

Az adrenerg receptorok lokalizációja, típusai és funkciói. Az adrenoreceptorok részben az effektor szervek sejtjeiben helyezkednek el, amelyeket a szimpatikus idegrendszer posztganglionos rostjai innerválnak, részben pedig a szinapszisokon kívül. Megkülönböztetni (a és b-adrenerg receptorokat, amelyek mindegyikének 2 típusa van - a ₁, a ₂ és b ₁, b ₂:

a ₁-az adrenerg receptorok a posztszinaptikus membránokban lokalizálódnak;

a ₂-adrenerg receptorok - preszinaptikusan helyezkednek el a központi idegrendszerben és az adrenerg végződéseknél, valamint extraszinaptikusan az érfalban.

a ₁-Az adrenerg receptorok széles körben képviseltetik magukat:

1) edényekben; izgalmuk szűkíti a bőr, a nyálkahártya, a hasüreg edényeit és növeli a vérnyomást;

2) az írisz radiális izmában; aktiválásakor az izom összehúzódik és a pupilla kitágul, de az intraokuláris nyomás nem növekszik;

3) a gyomor-bél traktusban - ezen receptorok gerjesztése csökkenti a belek tónusát és motilitását, de fokozza a záróizmok összehúzódását;

4) a disztális hörgők simaizmaiban; stimuláció a ₁-A receptorok ezen a területen a disztális légutak lumenjének csökkenéséhez vezetnek.

a ₂-Az adrenerg receptorok negatív visszacsatolási mechanizmus révén szabályozzák a noradrenalin felszabadulását; gerjesztve a központi preszinaptikus a ₂-adrenerg receptorok, a vazomotoros központ gátolt és a vérnyomás csökken; a perifériás preszinaptikus aktiválása a ₂-Az adrenerg receptorok gátolják a noradrenalin felszabadulását a szinaptikus hasadékba, ami vérnyomáseséshez vezet. Extra szinaptikus a ₂- az adrenerg receptorok az erek belső rétegében lokalizálódnak, és a vérben keringő adrenalin gerjeszti őket; ugyanakkor az erek szűkülnek és a vérnyomás emelkedik.

Posztszinaptikus b ₁-Az adrenerg receptorok a szívizomban lokalizálódnak. Izgatásuk növeli a szív minden funkcióját: automatizmus, vezetőképesség, ingerlékenység, kontraktilitás. A szív összehúzódások gyakorisága (tachycardia) és ereje növekszik, a szívizom oxigénfogyasztása nő. Elnyomással b ₁-Az adrenerg receptorok ellentétes hatást fejtenek ki: bradycardia, csökkent kontraktilitás. a szívteljesítmény és a szív oxigénigénye. Posztszinaptikus b ₂-Az adrenerg receptorok a hörgők izmaira, a vázizmok edényeire, a myometriumra jellemzőek. Gerjesztés b ₂-a bronchiális adrenerg receptorok tágulásukhoz vezetnek. Ennek a hatásnak a mechanizmusa a következő: stimuláció b ₂-Az adrenerg receptorok aktiválják az adenilát-ciklázt, felhalmozzák a cAMP-t, amely megköti a szabad kalciumot, a kalciumszint csökkenése a hörgőizmok ellazulásához vezet. Valami hasonló történik a hízósejtben (a kalcium cAMP megkötése és a membránblokk), aminek következtében allergiás mediátorok (hisztamin, szerotonin, lassan reagáló anyag anafilaxia - LD) szabadulnak fel.₄ satöbbi.). Gerjesztés b ₂-Az adrenerg receptorok a vázizmok, a szív, az agy, a máj értágulatának (a simaizomréteg ellazulása) alapját képezik. A pozitív visszacsatolási mechanizmust a preszinaptikus b valósítja meg ₂-adrenerg receptorok: izgalmuk növeli a noradrenalin felszabadulását.

Az adrenerg gyógyszerek a kolinerg gyógyszerekkel analóg módon utánozókra és blokkolókra vannak felosztva..

Alfa 2 adrenerg receptorok

Wikimedia Alapítvány. 2010.

• Adrenerg blokkoló
• Vállvédők

Nézze meg, mi az "adrenoreceptor" más szótárakban:

adrenerg receptorok - (adreno + receptorok; szinonima: adrenerg struktúrák, adrenerg receptorok, adrenerg rendszerek) biokémiai sejtstruktúrák kölcsönhatásba lépnek adrenerg mediátorokkal (noradrenalin, adrenalin, dopamin) és átalakulnak...... Comprehensive Medical Dictionary

Adrenerg receptorok - - a posztszinaptikus membrán kémiai szerkezete érzékeli az adrenalint, a noradrenalint, a preszinaptikus membrán által kiválasztott dopamint, biztosítva a gerjesztés átadását a szinapszisban, idegtől idegig, idegtől izomig... Szószedet a haszonállatok fiziológiájáról

alfa-adrenerg receptorok ((szin.: alfa receptorok, alfa adrenerg receptorok) A., amelyekre a legnagyobb norepinefrin iránti érzékenység jellemző; amikor izgatottak, érszűkület, a méh, a lép összehúzódása, a pupilla kitágulása van... Big Medical Dictionary

béta-adrenerg receptorok - (szin.: béta receptorok, béta-adrenerg receptorok) A., amelyet a legnagyobb érzékenység jellemez az izopropil-noradrenalin (izadrin) iránt; amikor izgatottak, akkor az erek tágulása, a hörgők ellazulása, a méhösszehúzódások gátlása,...... Nagy Orvosi Szótár

Katekolaminok - I katekolaminok (szinonima: pirokateholaminok, feniletilaminok) fiziológiailag aktív anyagok, amelyek biogén monoaminokhoz kapcsolódnak; a sympathoadrenalis mediátorai (noradrenalin, dopamin) és hormonjai (adrenalin, norepinefrin)...... Orvosi enciklopédia

ADRENALIN - Hatóanyag ›› Epinephrine * (Epinephrine *) Az Adrenalin latin neve ATC: ›› C01CA24 Epinephrine Farmakológiai csoportok: Adreno és szimpatomimetikumok (alfa, béta) ›› Hipertóniás gyógyszerek ›› Homeopátiás gyógyszerek Nosological......

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). 1 (3,4-dioxi-fenil) 2-metil-amino-etanol. Szinonimák: Adnephrine, Adrenamine, Adrenine, Epinephrinum, Epinephrine, Epirenan, Epirinamine, Eppy, Glaucon, Glauconin, Glaukosan, Hypernephrin, Levorenine, Nephridine,...

Adrenalin - Ennek a kifejezésnek más jelentése van, lásd Adrenalin (pontosítás)... Wikipédia

Béta-adrenerg agonisták - (szin.béta adrenostimulánsok, béta agonisták, β adrenostimulánsok, β agonisták). Biológiai vagy szintetikus anyagok, amelyek stimulálják a β adrenerg receptorokat és jelentős hatást gyakorolnak a test alapvető funkcióira. A...... Wikipédiában

Béta-adrenostimulánsok - Béta adrenomimetikumok (szin.béta adrenostimulánsok, béta agonisták, β adrenostimulánsok, β agonisták). Biológiai vagy szintetikus anyagok, amelyek stimulálják a β-adrenerg receptorokat, és jelentős hatással vannak az alapvető funkciókra... Wikipedia

Az adrenerg blokkolók osztályozása és a férfi testre gyakorolt ​​hatása

Ma az adrenerg blokkolókat aktívan használják a farmakológia és az orvostudomány különböző területein. A gyógyszertárak különféle gyógyszervonalakat árulnak ezen anyagok alapján. A saját biztonsága érdekében azonban fontos ismerni azok hatásmechanizmusát, osztályozását és mellékhatásait..

Mik az adrenerg receptorok

A test jól koordinált mechanizmus. Az agy és a perifériás szervek, szövetek közötti kapcsolatot speciális jelek biztosítják. Az ilyen jelek továbbítása speciális receptorokon alapul. Amikor egy receptor kötődik ligandumához (valamilyen anyag, amely felismeri ezt a receptort), további jelátvitelt biztosít, amelynek során specifikus enzimek aktiválódnak.

Ilyen párra (receptor-ligandum) példa az adrenerg receptorok-katekolaminok. Ez utóbbiak közé tartozik az adrenalin, a noradrenalin, a dopamin (prekurzoruk). Az adrenerg receptoroknak több típusa létezik, amelyek mindegyike kiváltja a saját jelátviteli kaszkádját, amelynek eredményeként alapvető változások következnek be testünkben..

Az alfa adrenerg receptorok közé tartoznak az alfa1 és az alfa2 adrenerg receptorok:

1. Az alfa1 adrenerg receptor az arteriolákban található, biztosítja görcsüket, növeli a nyomást, csökkenti az érpermeabilitást.
2. Az alfa 2 adrenerg receptor csökkenti a vérnyomást.

A béta adrenerg receptorok közé tartoznak a béta1, béta2, béta3 adrenerg receptorok:

1. A béta1 adrenerg receptor fokozza a szív összehúzódásait (mind gyakoriságukat, mind erősségüket), növeli a vérnyomást.
2. A béta2 adrenerg receptor növeli a vérbe jutó glükóz mennyiségét.
3. A béta3 adrenerg receptor a zsírszövetben található. Aktiválva energiát termel és fokozza a hőtermelést.

Az alfa1 és a béta1 adrenerg receptorok megkötik a noradrenalint. Az alfa2 és a béta2 receptorok mind a noradrenalint, mind az adrenalint megkötik (a béta2 adrenerg receptorok jobban megfogják az adrenalint).

Az adrenerg receptorok gyógyszerészeti hatásának mechanizmusai

Két alapvetően különböző gyógyszercsoport van:

• stimulánsok (ezek adrenomimetikumok, agonisták);
• blokkolók (antagonisták, adrenolitikumok, adrenerg blokkolók).

Az alfa 1 adrenerg agonisták hatása az adrenerg receptorok stimulációján alapul, amelynek eredményeként a testben változások következnek be.

A gyógyszerek listája:

• oximetazolin;
• ibopamin;
• kokain;
• sydnophen.

Az adrenolitikumok hatása az adrenerg receptorok gátlásán alapul. Ebben az esetben az ellentétesen ellentétes változásokat váltják ki az adrenerg receptorok..

A gyógyszerek listája:

• yohimbin;
• pindolol;
• esmolol.

Az adrenolitikumok és az adrenomimetikumok tehát antagonista anyagok.

Az adrenerg blokkolók osztályozása

Az adrenolitikumok taxonómiája azon adrenerg receptor típusán alapul, amelyet ez a blokkoló gátol. Ennek megfelelően vannak:

1. Alfa-blokkolók, amelyek alfa1-blokkolókat és alfa2-blokkolókat tartalmaznak.
2. Béta-blokkolók, amelyek béta1-blokkolókat és béta2-blokkolókat tartalmaznak.

Az adrenerg blokkolók gátolhatnak egy vagy több receptort. Például a pindodol anyag blokkolja a béta1 és a béta2 adrenerg receptorokat - ezeket az adrenerg blokkolókat nem szelektíveknek nevezik; Az Esmolod anyag csak a béta-1 adrenerg receptorra hat - az ilyen adrenolitikumot szelektívnek nevezik.

Számos béta-blokkoló (acetobutolol, oxprenolol és mások) stimuláló hatást gyakorol a béta-adrenerg receptorokra, gyakran bradycardiaban szenvedőknek írják fel őket.

Ezt a képességet belső szimpatomiás tevékenységnek (ICA) nevezik. Ezért a gyógyszerek újabb osztályozása - ICA-val, ICA nélkül. Ezt a terminológiát főleg az orvosok használják..

Az adrenerg blokkolók hatásmechanizmusai

Az alfa adrenerg blokkolók legfontosabb tevékenysége az, hogy képesek kölcsönhatásba lépni a szív és az erek adrenerg receptorával, "kikapcsolni" őket.

Az adrenerg blokkolók ligandumuk (adrenalin és noradrenalin) helyett a receptorokhoz kötődnek, ennek a versengő kölcsönhatásnak az eredményeként teljesen ellentétes hatást váltanak ki:

• az erek lumenének átmérője csökken;
• a vérnyomás emelkedik;
• több glükóz kerül a véráramba.

A mai napig számos olyan gyógyszer létezik, amelyek alfa-adrenoblackereken alapulnak, amelyeknek mind a gyógyszerkészítmények közös farmakológiai tulajdonságai vannak, mind pusztán specifikusak..

Nyilvánvaló, hogy a blokkolók különböző csoportjai eltérő hatást gyakorolnak a testre. Munkájuknak több mechanizmusa is van..

Az alfa1 és alfa2 receptorok elleni alfa-blokkolókat elsősorban értágítóként alkalmazzák. Az erek lumenjének növekedése a szerv vérellátásának javulásához vezet (általában e csoportba tartozó gyógyszerek a veséket és a beleket segítik), a nyomás normalizálódik. Csökken a vénás vér mennyisége a felső és az alsó vena cava-ban (ezt a mutatót vénás visszatérésnek hívják), ami csökkenti a szív terhelését.

Az alfa-blokkolókat széles körben használják ülő betegek és elhízott betegek kezelésére. Az alfa-blokkolók megakadályozzák a reflexes szívverés kialakulását.

Íme néhány legfontosabb hatás:

• a szívizom kirakása;
• a vérkeringés normalizálása;
• csökkent légszomj;
• az inzulin gyorsított felszívódása;
• a pulmonalis keringésben a nyomás csökken.

A nem szelektív béta-blokkolókat elsősorban a koszorúér-betegség leküzdésére szánják. Ezek a gyógyszerek csökkentik a szívinfarktus kialakulásának valószínűségét. A renin mennyiségének csökkentése a vérben annak köszönhető, hogy magas vérnyomás esetén alfa-blokkolókat alkalmaznak.

A szelektív béta-blokkolók támogatják a szívizom munkáját:

1. Normalizálja a pulzusszámot.
2. Elősegíti az antiaritmiás hatást.
3. Van antihypoxikus hatása.
4. Szívrohamban izolálja a nekrózis területét.

A béta-blokkolókat gyakran fizikai és szellemi túlterhelésben szenvedőknek írják fel.

Jelzések az alfa-blokkolók használatára

Számos alapvető tünet és patológia van, amelyekben az alfa-blokkolókat a betegnek írják fel:

1. Raynaud-kórnál (görcsök jelentkeznek az ujjak hegyén, idővel az ujjak duzzadnak és cianidok; fekélyek alakulhatnak ki).
2. Akut fejfájás és migrén esetén.
3. Ha hormonálisan aktív daganat fordul elő a vesékben (kromaffin sejtekben).
4. A magas vérnyomás kezelésére.
5. Az artériás hipertónia diagnosztizálásakor.

Számos olyan betegség is létezik, amelyek kezelése adrenerg blokkolókon alapul..

Az adrenerg blokkolók legfontosabb területei: urológia és kardiológia.

Adrenerg blokkolók a kardiológiában

Jegyzet! A fogalmakat gyakran összekeverik: magas vérnyomás és magas vérnyomás. A magas vérnyomás olyan betegség, amely gyakran krónikussá válik. Magas vérnyomás esetén a vérnyomás (vérnyomás), az általános tónus emelkedését diagnosztizálják. A vérnyomás emelkedése - artériás magas vérnyomás. Így a magas vérnyomás egy betegség tünete, például a magas vérnyomás. Egy személy állandó magas vérnyomásával megnő a stroke, a szívroham kockázata.

Az alfa-blokkolók magas vérnyomás esetén történő alkalmazása már régóta szerepel az orvosi gyakorlatban. Az artériás hipertónia kezelésére a terazozint, egy alfa1 adrenerg blokkolót alkalmazzák. A szelektív adrenerg blokkolót alkalmazzák, mivel hatása alatt a pulzus kisebb mértékben növekszik.

Az alfa-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásának fő eleme az érszűkítő idegi impulzusok blokádja. Emiatt az erekben megnő a lumen, és a vérnyomás normalizálódik..

Fontos! Az antihipertenzív terápia során ne feledje, hogy a hipertónia kezelésében buktatók vannak: alfa-blokkolók jelenlétében a vérnyomás egyenetlenül csökken. A függőleges helyzetben a hipotonikus hatás érvényesül, ezért a testtartás megváltoztatásakor a beteg elveszítheti eszméletét.

Az adrenerg blokkolókat hipertóniás krízis és hipertóniás szívbetegségek esetén is alkalmazzák. Ebben az esetben azonban egyidejűleg hatnak. Orvosi konzultáció szükséges.

Fontos! Az alfa-blokkolók önmagukban nem képesek megbirkózni a magas vérnyomással, mivel elsősorban a kis erekre hatnak (ezért gyakrabban használják őket az agyi és a perifériás keringés betegségeinek kezelésére). A vérnyomáscsökkentő hatás inkább a béta-blokkolókra jellemző.

Adrenerg blokkolók az urológiában

Az adrenolitikumokat aktívan használják a leggyakoribb urológiai patológia - a prosztatagyulladás - kezelésében..

Az adrenerg blokkolók alkalmazása a prosztatagyulladásban annak köszönhető, hogy képesek blokkolni az alfa-adrenerg receptorokat a prosztata és a hólyag simaizmaiban. Olyan gyógyszereket, mint a tamszulozin és az alfuzozin, krónikus prosztatagyulladás és prosztata adenoma kezelésére alkalmaznak.

A blokkolók hatása nem korlátozódik a prosztatagyulladás elleni küzdelemre. A gyógyszerek stabilizálják a vizelet kiáramlását, ennek köszönhetően az anyagcsere-termékek és a patogén baktériumok eltávolulnak a szervezetből. A gyógyszer teljes hatásának eléréséhez kéthetes tanfolyamra van szükség.

Ellenjavallatok

Az adrenerg blokkolók alkalmazásának számos ellenjavallata van. Először is a beteg egyéni hajlandósága ezekre a gyógyszerekre. Sinus blokk vagy sinus csomópont szindróma esetén.

Tüdőbetegségek (bronchiális asztma, obstruktív tüdőbetegség) jelenlétében az adrenerg blokkolókkal történő kezelés is ellenjavallt. Súlyos májbetegség, fekélyek, I. típusú diabetes mellitus.

Ez a gyógyszercsoport ellenjavallt a nőknél a terhesség alatt és a szoptatás alatt is..

A blokkolók számos gyakori mellékhatást okozhatnak:

• hányinger;
• ájulás;
• székletproblémák;
• szédülés;
• magas vérnyomás (helyzetváltozáskor).

Az alfa-1 adrenerg blokkolókra a következő (egyedi jellegű) mellékhatások jellemzőek:

• a vérnyomás csökkenése;
• a pulzus növekedése;
• a látás defókuszálása;
• a végtagok duzzanata;
• szomjúság;
• fájdalmas erekció, vagy fordítva, az izgalom és a nemi vágy csökkenése;
• hát- és mellkasi fájdalom.

Az alfa-2 receptor blokkolók a következőket eredményezik:

• a szorongás érzésének megjelenése;
• a vizelés gyakoriságának csökkenése.

Az alfa1 és az alfa2 receptor blokkolók emellett:

• hiperreaktivitás, amely álmatlansághoz vezet;
• fájdalom az alsó végtagokban és a szívben;
• rossz étvágy.

Alfa-2 adrenerg receptor

Alfa-2 (a ₂ ) adrenerg receptorok (vagy adrenerg receptorok) a G-protein receptorok (GPCR), amelyek a _{Én vagyok} heterotrimer G-fehérje. Három rendkívül homológ altípusa van, beleértve a? _2A -, α _2B - és α _2C adrenerg. Az embereken kívül néhány más állatfaj kifejezi a negyedik α-t _2D - adrenerg receptor is. Katekolaminok, például noradrenalin (noradrenalin) és az adrenalin szignál (adrenalin) az α-n keresztül ₂ adrenerg receptorok a központi és a perifériás idegrendszerben.

tartalom

• 1 Sejt lokalizáció
• 2 hatás
  • 2.1 Általános
  • 2.2 Egyéni
• 3 jel kaszkád
• 4 ligandum
  • 4.1 Agonisták
  • 4.2 Antagonisták
• 5 Lásd még
• 6 Hivatkozások
• 7 Külső linkek

Sejt lokalizáció

Α _2A az adrenerg receptor a következő központi idegrendszeri (CNS) struktúrákban lokalizálódik:

Mivel? _2B - az adrenerg receptor a központi idegrendszer következő szerkezeteiben lokalizálódik:

• szaglási rendszer
• thalamus
• A hippocampus piramis rétege
• Purkinje kisagyréteg

és α _2C Az adrenerg receptorok a központi idegrendszer szerkezetében lokalizálódnak:

• középagy
• thalamus
• amygdala
• A ganglionok háti gyökere
• szaglási rendszer
• hippocampus
• Cortex
• Basal ganglion
• feketeállomány
• Hasi operculum

Hatások

Α ₂ Az adrenerg receptorok klasszikusan az érrendszeri preszinaptikus terminálokon helyezkednek el, ahol negatív visszacsatolási ciklusban gátolják a noradrenalin (noradrenalin) felszabadulását. Bizonyos erek vaszkuláris simaizomsejtjein is található, például a bőr vagy a vénák arterioláiban találhatók, ahol a bőségesebb α mellett ül. ₁ adrenerg receptor. Α ₂ Az adrenerg receptorok norepinefrinként kötődnek, amelyet a szimpatikus posztganglionos rostok szabadítanak fel, és az adrenalin (adrenalin), amelyet a mellékvese medulla szabadít fel, kissé nagyobb affinitással kötik meg a noradrenalint. Az α-val több közös funkciója van ₁ adrenerg receptor, de önmagában is specifikus hatással bír. Az α agonistái (aktivátorai) ₂ Az adrenerg receptorokat gyakran használják az állatorvosi érzéstelenítésben, ahol a központi idegrendszerre (CNS) hatva szedációként, izomlazításként és fájdalomcsillapításként működnek..

Tábornok

Gyakori hatások:

• A noradrenalin (noradrenalin) felszabadulásának visszaszorítása negatív visszacsatolással.
• Átmeneti hipertónia (emelkedett vérnyomás), amelyet tartós hipotenzió (csökkent vérnyomás) követ.
• Néhány artéria érösszehúzódása
• A szív artériáinak érösszehúzódása (koszorúér); Ennek a hatásnak a mértéke azonban korlátozott lehet, és a vazodilatátor hatása elhanyagolható? ₂ - receptorok
• Néhány vaszkuláris simaizom szűkülete
• Vénaszűkület vénából
• Csökkent simaizom mozgékonyság a gyomor-bél traktusban
• A lipolízis gátlása
• A prefrontális kéreghez kapcsolódó kognitív funkciók megkönnyítése (PFC, munkamemória, figyelem, végrehajtó munka stb.)
• nyugtatás
• érzéstelenítés

Egyedi

Egyéni cselekvések α ₂ receptorok a következők:

• A szinaptikus transzmisszió közvetítője a pre- és posztszinaptikus idegvégződésekben
  • Az acetilkolin felszabadulásának csökkenése
  • A noradrenalin csökkent felszabadulása
    • Blokkolja az agy noradrenalin-rendszerét
• A lipolízis gátlása a zsírszövetben
• Az inzulin felszabadulásának gátlása a hasnyálmirigyben
• Glükagon felszabadulás indukálása a hasnyálmirigyből
• Trombocita felhalmozódás
• A záróizmok szűkülete a gyomor-bél traktusban
• Csökkent váladék a nyálmirigyből
• Relaxálja a gyomor-bél traktust (preszinaptikus hatás)
• Csökkenti a vizes humorfolyadék termelését a csilló testből

Jel kaszkád

Α a G-G fehérje gátlásának alegysége _{Én vagyok} a G-fehérjétől disszociálva adenilát-ciklázokkal társul. Ez az adenilát-cikláz inaktiválásához vezet, ami az ATP-ből származó cAMP csökkenéséhez vezet, ami az intracelluláris cAMP csökkenéséhez vezet. A PKA-t a cAMP nem tudja aktiválni, ezért a fehérjét, például a foszforiláz-kinázokat, a PKA nem tudja foszforilezni. Pontosabban, a foszforilil-kináz felelős a glikogén-foszforilil foszforilezéséért és aktiválásáért, amely enzim a glikogén lebontásához szükséges. Így az adenilát-cikláz inaktiválásának downstream hatása csökkenti a glikogén lebomlását.

A gasztrointesztinális motilitás ellazulása preszinaptikus gátlás, ahol a transzmitterek gátolják a további felszabadulást homotrop hatások révén.

Ligandok

• 4-NEMD
• 7-Me-marsanidin (szintén i ₁- agonista)
• Agmatin (szintén agonista, NMDA, 5-HT3, nikotin antagonista és OBD inhibitor)
• Apraclonidin
• Brimonidin
• Kannabigerol (mérsékelt affinitásként működik egy 5-HT1A receptor agonista iránt, és alacsony affinitás a CB1 receptor antagonistához).
• Klonidin (én is ₁- agonista)
• Detomidin
• Dexmedetomidin
• Fadolmidin
• guanabenz
• Guanfacine
• Lofexidin
• Marsanidin
• Medetomidin
• Metamfetamin
• Mivazerol
• Rilmenidin (szintén agonista)
• Romifidin
• Talipexol (szintén dopamin agonista)
• tiamenidin
• Tizanidin
• Tolonidin
• Xylazine
• Xilometazolin

• Oximetazolin (szintén α1-agonista)
• TDIQ

• 1-PP (a buspiron és a gepiron aktív metabolitja)
• aripiprazol
• Asenapin
• Atipamezole
• Cirazolin
• klozapin
• efaroxán
• idazoxan
• Lurasidone
• Melperone
• Mianserin
• Mirtazapin
• Napitane
• olanzapin
• Paliperidon (a risperidon elsődleges aktív metabolitja is)
• Fenoxibenzamin
• Fentolamin
• Piribedil
• Rauwolscine
• Risperidon
• Rotigotin (α _2B antagonista, nem szelektív)
• kvetiapin
• Norquetiapin (a kvetiapin elsődleges aktív metabolitja)
• Setiptilin
• tolazolin
• Yohimbine
• Ziprazidon
• Zotepin (megszűnt)

Agonisták

A noradrenalin nagyobb affinitással rendelkezik az α iránt ₂ mint az adrenalin, ezért az utóbbi funkcióihoz tartozik. Nem szelektív.alfa. ₂ - Az agonisták közé tartozik a klonidin vérnyomáscsökkentő gyógyszer, amely felhasználható a vérnyomás csökkentésére és a menopauzával járó hőhullámok csökkentésére. A klonidint sikeresen alkalmazták olyan jelzések esetén is, amelyek meghaladják azt, amit egy egyszerű vérnyomáscsökkentő gyógyszertől elvárhatunk: a közelmúltban pozitív eredményeket mutatott ADHD-s gyermekeknél, akik a CNS-stimulánsokkal, például az Adderall XR-rel vagy metilfenidát; a klonidin segít az elvonási tünetek enyhítésében is. A klonidin vérnyomáscsökkentő hatását eredetileg a preszinaptikus α-ra kifejtett agonista hatásának tulajdonították. ₂ az autoreceptorokra példák azok a receptorok, amelyek downregulátorként működnek a szinaptikus hasadékban felszabaduló noradrenalin mennyiségében. Azonban ma már ismert, hogy a klonidin sokkal nagyobb affinitással kötődik az imidazolin receptorokhoz, mint a? ₂ - olyan receptorok, amelyek csak a magas vérnyomás területén kívül számolnak be alkalmazásával. Az imidazolin receptorok a Tractus solitarii magjából, valamint a centrolaterális medullából származnak. A klonidinről azt gondolják, hogy ezen központi mechanizmus révén csökkenti a vérnyomást. Egyéb nem szelektív agonisták közé tartozik a dexmedetomidin, a lofexidin (egyéb vérnyomáscsökkentő), a TDIQ (részleges agonista), a tizanidin (görcsökben, görcsökben) és a xilazin. A xilazin állatgyógyászati ​​felhasználású.

Az Európai Unióban a dexmedetomidin 2012. augusztus 10-én Dexdor márkanév alatt megkapta az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) forgalomba hozatali engedélyét. Szedációra javallt az intenzív osztályon mechanikus szellőzést igénylő betegek számára..

A nem emberi fajokban immobilizáló és érzéstelenítő gyógyszer, feltehetően alfa-mediált ₂ adrenerg receptorok, mivel azt az yohimbin, az alfa helyreállítja ₂ antagonista.

α _2A a szelektív agonisták közé tartozik a guanfacine (vérnyomáscsökkentő) és a Brimonidin (UK 14304).

(R) -3-nitro-difenilin jelentése a-csoport _2C szelektív agonista.

Antagonisták

A nem szelektív alfa-blokkolók közé tartozik az A-80426, atipamezol, fenoxi-benzamin, efaroxan, idazoxan * (kísérleti), CO-269.970 és yohimbine * (merevedési zavarok kezelésére)..

A tetraciklusos antidepresszánsok, a mirtazapinok és a mianserin szintén hatásos α antagonisták. mirtazapinnal, hogy szelektívebb legyen? ₂ altípus (

30-szor szelektív. ₁ ), mint a Mianserin (

α _2A a szelektív blokkolók közé tartozik a BRL-44408 és az RX-821,002.

α _2B a szelektív blokkolók közé tartozik az ARC-239 és az imiloxan.

α _2C a szelektív blokkolók közé tartozik a JP-1302 és a spiroxatrin, ez utóbbi az 5-HT szerotonin is _1A antagonista.

Adrenerg receptorok és szinapszisok

Forrás:
Klinikai farmakológia a Goodman és Gilman 1. kötet szerint.
Szerkesztő: A.G. professzor Gilman Publishing: Gyakorlat, 2006.

Tartalom

• 1 Adrenerg átvitel
  • 1.1. A katekolaminok szintézise, ​​tárolása, felszabadítása és inaktiválása
• 2 Az adrenerg receptorok osztályozása
• 3 Az adrenerg receptorok működésének molekuláris alapjai
  • 3.1 Az adrenerg receptorok szerkezete
  • 3.2 Béta-adrenerg receptorok
  • 3.3 Alfa-adrenerg receptorok
• 4 Az adrenerg receptorok lokalizációja
• 5 Érzékenységvesztés
  • 5.1 Heterológ deszenzibilizáció
  • 5.2 Homológ deszenzibilizáció
• 6 Olvassa el

Adrenerg átvitel [szerkesztés | kód szerkesztése]

Az adrenerg hatások átvitele katekolaminok alkalmazásával történik, amelyek magukban foglalják a következőket: 1) a legszimpatikusabb posztganglionos rostok és néhány központi idegsejt közvetítője, a noradrenalin, 2) az extrapiramidális rendszer legfontosabb közvetítője, valamint emlőkben néhány mezokortikális és mezolimbikus út, dopamin, 3) az adren fő medulla adrenalin.

Az elmúlt években hatalmas számú művet szenteltek a katekolaminoknak és a hozzájuk közeli vegyületeknek. Ennek oka elsősorban az a tény, hogy az endogén katekolaminok és a magas vérnyomás, mentális rendellenességek stb. Kezelésében alkalmazott számos gyógyszer közötti kölcsönhatások rendkívül fontosak a klinikai gyakorlat szempontjából. Ezeket a gyógyszereket és kölcsönhatásokat a következő fejezetekben részletesen tárgyaljuk. Itt elemezzük az adrenerg transzmisszió fiziológiáját, biokémiáját és farmakológiáját..

A katekolaminok szintézise, ​​tárolása, felszabadítása és inaktiválása [szerkesztés | kód szerkesztése]

Szintézis. A tirozinból származó adrenalin szintézisének hipotézisét és ennek a szintézisnek a lépéseinek sorrendjét (6.3. Ábra) először Blashko tette fel 1939-ben. Azóta az összes releváns enzimet azonosították, jellemezték és klónozták (Nagatsu, 1991). Fontos, hogy ezek az enzimek ne rendelkezzenek abszolút specifitással, ezért más endogén anyagok és gyógyszerek is beléphetnek az általuk katalizált reakciókba. Így az aromás L-aminosavak dekarboxiláza (DOPA-dekarboxiláz) nemcsak a DOPA átalakulását dopaminná katalizálhatja, hanem az 5-hidroxi-triptofánt is szerotoninná (5-hidroxi-triptamin) és a metildopát a-metil-dopaminná; ez utóbbi a dopamin-β-monooxigenáz (dopamin-β-hidroxiláz) hatására "hamis közvetítővé" válik - a-metil-noradrenalinná.

A katekolaminok szintézisének korlátozó reakcióját a tirozin hidroxilezésének tekintik (Zigmond et al., 1989). Ezt a reakciót katalizáló tirozin-hidroxiláz (tirozin-3-monooxigenáz) enzimet az adrenerg neuronok vagy a mellékvese sejtjeinek stimulálása aktiválja. Ez az enzim a protein-kináz A (cAMP-függő), a Ca2 + -kalmodulin-függő protein-kináz és a protein-kináz C. szubbrátusaként működik. Úgy gondolják, hogy protein-kinázok általi foszforilezése vezet aktivitásának növekedéséhez (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Ez fontos mechanizmus a fokozott szimpatikus idegaktivitású katekolaminok szintézisének fokozására. Ezen túlmenően ezen idegek stimulációját a tirozin-hidroxiláz gén expressziójának késleltetett növekedése kíséri. Bizonyíték van arra, hogy ez a növekedés a különböző szinteken bekövetkező változásoknak tudható be - transzkripció, RNS-feldolgozás, az RNS-stabilitás szabályozása, maga az enzim transzlációja és stabilitása (Kumer és Vrana, 1996). E hatások biológiai jelentése abban rejlik, hogy a katekolaminok fokozott felszabadulásával szintjük megmarad az idegvégződésekben (vagy a mellékvese medulla sejtjeiben). Ezenkívül a tirozin-hidroxiláz aktivitását katekolaminok képesek elnyomni az alloszterikus módosítás mechanizmusával; így itt negatív visszacsatolás működik. A tirozin-hidroxiláz gén mutációit emberben leírták (Wevers és mtsai, 1999).

Ábra leírása. 6.3. A katekolaminok szintézise. Az enzimek (dőlt betűvel) és a kofaktorok a nyilak jobb oldalán láthatók. Az utolsó szakasz (az adrenalin képződése) csak a mellékvese medulla és az agytörzs néhány adrenalin tartalmú neuronján megy végbe.

A katekolaminok szintézisének, tárolásának és a sejtben történő felszabadulásának mechanizmusaival és lokalizációjával kapcsolatos ismereteink a szimpatikus beidegződéssel rendelkező szervek és a mellékvese medulla vizsgálatán alapulnak. Ami a szimpatikus beidegződésű szerveket illeti, a bennük lévő noradrenalin szinte minden az idegrostokban lokalizálódik - néhány nappal a szimpatikus idegek levágása után tartalékai teljesen kimerülnek. A mellékvese medulla sejtjeiben katekolaminok találhatók az úgynevezett kromaffin szemcsékben (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Ezek olyan vezikulumok, amelyek nemcsak katekolaminokat tartalmaznak rendkívül magas koncentrációban (a száraz tömeg körülbelül 21% -a), hanem aszkorbinsavat, ATP-t és számos fehérjét - kromograninokat, dopamin-β-monooxigenázt, enkefalinokat, Y neuropeptidet és másakat is. Érdekes módon a kromogranin A N-terminális fragmense, a vazosztatin-1 antibakteriális és gombaellenes tulajdonságokkal rendelkezik (Lugardon és mtsai., 2000). A szimpatikus idegek végén 2 típusú vezikulumot találtak: nagy elektron-sűrű, megfelelő kromaffin-szemcséknek, és kicsi elektron-sűrű, amelyek noradrenalint, ATP-t és membránhoz kötött dopamin-β-monooxigenázt tartalmaznak..

A katekolaminok szintézisének, tárolásának, felszabadulásának és inaktiválásának fő mechanizmusait az 1. ábra mutatja. 6.4. Az adrenerg neuronokban a noradrenalin szintéziséért felelős enzimek a testben képződnek, és axonok mentén szállítják a végekbe. A citoplazmában tirozin-hidroxilezés történik a DOPA képződésével és a DOPA dekarboxilezése dopamin képződésével (6.3. Ábra). Ezután a képződött dopamin körülbelül felét aktív transzporttal viszik át a dopamin-β-monooxigenázt tartalmazó vezikulákba, és itt a dopamint átalakítják norepinefrinné. A dopamin többi része először dezaminálódik (3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav képződésével), majd O-metilezéssel (homovanillic-sav képződésével). A mellékvese velőben 2 típusú katekolamint tartalmazó sejt található: noradrenalinnal és adrenalinnal. Ez utóbbiak a feniletanol-amin-N-metil-transzferáz enzimet tartalmazzák. Ezekben a sejtekben a noradrenalin elhagyja a kromaffin szemcséket a citoplazmába (nyilván diffúzióval), és itt a jelzett enzim metilezi adrenalinná. Ez utóbbi újra bejut a granulátumba, és felszabadulásig tárolja bennük. Felnőtteknél az adrenalin az összes katekolamin 80% -át teszi ki a mellékvesében. a fennmaradó 20% főleg noradrenalin (von Euler, 1972).

Ábra leírása. 6.4. A katekolaminok szintézisének, tárolásának, felszabadulásának és inaktiválásának fő mechanizmusai. A szimpatikus befejezés sematikus ábrázolása. A tirozint aktív transzport révén az axoplazmába (A) viszik át, ahol DOPA -vá, majd citoplazmatikus enzimek hatására dopaminná (B) alakul. Ez utóbbi bejut a vezikulákba, ahol noradrenalinná alakul (B). Az akciós potenciál bejutást okoz a Ca2 + terminálba (nincs ábrázolva), ami vezikulák fúziójához vezet a preszinaptikus membránnal és a noradrenalin felszabadulásához vezet. Ez utóbbi aktiválja a posztszinaptikus sejt α- és β-adrenerg receptorait (D), és részben belép (extraneuronális befogás); ebben az esetben úgy tűnik, hogy inaktiválja a COMT normetanephrinné történő átalakítása. A noradrenalin inaktiválásának fő mechanizmusa a preszinaptikus terminál (E) általi újrafelvétele vagy a neuronok felvétele. A szinaptikus hasadékba engedett noradrenalin szintén kölcsönhatásba léphet a preszinaptikus α2-adrenerg receptorokkal (G), elnyomva saját felszabadulását (szaggatott vonal). Más mediátorok (például peptidek és ATP) szintén lehetnek az adrenerg terminálisban - ugyanazokban a vezikulákban, mint a noradrenalin, vagy különálló vezikulákban. AR - adrenerg receptor, IGEN - dopamin, NA - noradrenalin, NM - normetanephrin, P - peptid

Az adrenalin szintézis sebességét (és ezért a mellékvese medulla szekréciós tartalékát) szabályozó fő tényező a mellékvesekéreg által termelt glükokortikoidok. Ezek a hormonok a mellékvese portál rendszerén keresztül nagy koncentrációban jutnak közvetlenül a medulla kromaffin sejtjeibe, és a bennük lévő feniletanolamin-N-metiltranszferáz szintézisét indukálják (6.3. Ábra). A glükokortikoidok hatása alatt a tirozin-hidroxiláz és a dopamin-β-monooxigenáz medullájában is fokozódik az aktivitás (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Ezért egy kellően hosszú távú stressz, amely az ACTH szekréciójának növekedését okozza, fokozza a hormonok és a kortikális (főleg a kortizol) és a mellékvese medulla szintézisét.

Ez a mechanizmus csak azoknál az emlősöknél működik (ideértve az embereket is), amelyekben a medulla kromaffinsejtjeit teljes egészében a kéreg sejtjei veszik körül. A burbotban például a kromaffin és a szteroidot szekretáló sejtek különálló mirigyekben helyezkednek el, amelyek nem kapcsolódnak egymáshoz, és az adrenalin nem választódik ki. Ugyanakkor emlősökben a feniletanolamin-N-metiltranszferáz nemcsak a mellékvesékben, hanem számos más szervben (agy, szív, tüdő) is megtalálható volt, vagyis lehetséges az adrenalin mellékvese nélküli szintézise (Kennedy és Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Az adrenerg rostok végeiben található noradrenalin tartalékai nemcsak szintézise, ​​hanem a felszabadult noradrenalin újrafelvétele miatt is feltöltődnek. A legtöbb szervben a visszavétel biztosítja a noradrenalin működésének leállítását. Az erekben és más szövetekben, ahol az adrenerg szinapszisok szinaptikus hasadékai elég szélesek, a noradrenalin visszavételének szerepe nem olyan nagy - jelentős részét inaktiválja extra idegsejtek felvétele (lásd alább), enzimes hasítás és diffúzió. Mind a noradrenalin újrafelvétele az adrenerg végekbe, mind az axoplazmából a szinaptikus vezikulákba való bejutása ellentétes ennek a mediátornak a koncentrációgradiensével, ezért két aktív szállítórendszer segítségével hajtják végre, amelyek tartalmazzák a megfelelő hordozókat. Tárolás. Annak a ténynek köszönhetően, hogy a katekolaminokat vezikulákban tárolják, felszabadulásuk egészen pontosan szabályozható; ráadásul a citoplazmatikus enzimek nem hatnak rájuk, és nem szivárognak a környezetbe. A biogén monoaminok szállítási rendszerei jól tanulmányozottak (Schuldiner, 1994). Úgy tűnik, hogy a katekolaminok és az ATP felvétele izolált kromaffin-szemcsékből a H + -ATPáz által létrehozott pH-nak és potenciális gradienseknek köszönhető. Egy monoamin molekula buborékátadásával két proton szabadul fel (Browstein és Hoffman, 1994). A monoaminok szállítása viszonylag nem szelektív. Például ugyanaz a rendszer képes dopamin, noradrenalin, adrenalin, szerotonin, valamint meta-1'1-benzil-guanidin szállítására, amely anyag a feokromocitóma kromaffinsejtjeiből származó daganatok izotópos diagnosztizálására szolgál (Schuldiner, 1994). A vezikuláris amin transzportját a reserpin gátolja; ennek az anyagnak a hatására a katekolamin tartalékok kimerülnek a szimpatikus végződésekben és az agyban. A vezikuláris transzport rendszerekhez kapcsolódó számos cDNS-t azonosítottak molekuláris klónozási módszerekkel. Nyitott olvasási kereteket tártak fel, ami 12 transzmembrán doménnel rendelkező fehérjék kódolására utal. Ezeknek a fehérjéknek homológnak kell lenniük más transzportfehérjékkel, például hordozófehérjékkel, amelyek a baktériumok gyógyszerrezisztenciáját közvetítik (Schuldiner, 1994). Ezen fehérjék expressziójának változásai fontos szerepet játszhatnak a szinaptikus transzmisszió szabályozásában (Varoqui és Erickson, 1997).

Az állatok vérébe juttatott katekolaminok (például norepinefrin) gyorsan felhalmozódnak a bőséges szimpatikus beidegződéssel rendelkező szervekben, különösen a szívben és a lépben. Ebben az esetben a jelzett katekolaminok szimpatikus végződésekben találhatók; a szimpatikus szervek nem halmozják fel a katekolaminokat (lásd Browstein és Hoffman, 1994 áttekintését). Ezek és más adatok arra utalnak, hogy a szimpatikus idegsejt membránjában katekolamin transzport rendszer van. Kiderült, hogy ez a rendszer a Na + -tól függ, és szelektíven blokkolja egyes gyógyszerek, beleértve a kokaint és a triciklusos antidepresszánsokat, például az imipramint. Nagy affinitása van a noradrenalinhoz és valamivel kevésbé az adrenalinhoz. A szintetikus béta-adrenosztimuláns izoprenalint ez a rendszer nem tolerálja. A neuronális katekolamin felvételt 1-es típusú felvételnek is nevezték (Iversen, 1975). A fehérjetisztítás és a molekuláris klónozás a mediátorok több, nagyon specifikus transzporterét azonosította, különös tekintettel a dopamin, a noradrenalin, a szerotonin és számos aminosav nagy affinitású transzporterére (Amara és Kuhar, 1993; Browstein és Hoffman, 1994; Masson és mtsai, 1999). Mindegyik a fehérjék széles családjába tartozik, amelyek közösek például 12 transzmembrán doménnel. Nyilvánvaló, hogy a membránhordozók specifitása magasabb, mint a hólyagos hordozóké. Ezenkívül ezek a hordozók olyan anyagok bejutási pontjaiként szolgálnak, mint a kokain (dopamin transzporter) és a fluoxetin (szerotonin transzporter)..

Az úgynevezett közvetett szimpatomimetikumok (például az efedrin és a tiramin) közvetetten fejtik ki hatásukat, általában azáltal, hogy a noradrenalin felszabadulását okozzák a szimpatikus végekből. Így e gyógyszerek kinevezésének aktív eleme maga a noradrenalin. A közvetett szimpatomimetikumok hatásmechanizmusai összetettek. Mindegyik kötődik a katekolaminok neuronális felvételét biztosító hordozókhoz, és velük együtt az axoplazmába jutnak; ebben az esetben a hordozó a membrán belső felületére mozog, és ezáltal hozzáférhetővé válik a noradrenalin számára (cserével elősegített diffúzió). Ezen túlmenően ezek a gyógyszerek kiváltják a norepinefrin felszabadulását a vezikulákból, versengve ezzel a vezikuláris transzport rendszerekért. A vezikuláris noradrenalin-raktárakat kimerítő rezerpin szintén blokkolja a vezikuláris transzportot, de a közvetett szimpatomimetikumoktól eltérően egyszerű diffúzió útján jut be a terminálba (Bonish és Trendelenburg, 1988).

A közvetett szimpatomimetikumok előírása során gyakran megfigyelnek függőséget (tachyphylaxis, deszenzitizáció). Tehát a tiramin ismételt alkalmazásával annak hatékonysága meglehetősen gyorsan csökken. Ezzel szemben a noradrenalin ismételt beadása nem jár a hatékonyság csökkenésével. Sőt, megszűnik a tiramin-függőség. Ezekre a jelenségekre nincs végleges magyarázat, bár néhány hipotézist megfogalmaztak. Az egyik az, hogy a közvetett szimpatomimetikumok által kiszorított noradrenalin-frakció kicsi ahhoz képest, hogy ennek a neurotranszmitternek az adrenerg terminálisokban lévő teljes tartaléka van. Feltételezzük, hogy ez a frakció megfelel a membrán közelében elhelyezkedő vezikuláknak, és a noradrenalin a tőlük való kevésbé kiszorított közvetett szimpatomimetikával kiszorul. Akárhogy is legyen, a közvetett szimpatomimetikumok nem okoznak kilépést a dopamin-β-monooxigenáz végéből, és kalciummentes környezetben működhetnek, ami azt jelenti, hogy hatásuk nem jár exocitózissal.

Létezik a katekolaminok (2. típusú roham) extra neuronális felvételének rendszere is, amely alacsony affinitással rendelkezik a noradrenalin, kissé magasabb az adrenalin és még magasabb az izoprenalin iránt. Ez a rendszer mindenütt jelen van: megtalálható a glia, a máj, a szívizom és más sejtekben. Az extraneuronális rohamot nem blokkolja az imipramin és a kokain. A zavartalan idegsejtfelvétel körülményei látszólag jelentéktelenek (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Talán fontosabb a vér katekolaminok eltávolítása szempontjából, mint az idegvégződések által felszabaduló katekolaminok inaktiválásában..

Kiadás. Az események sorrendje, amelynek eredményeként az idegimpulzus hatására adrenalin szabadul fel az adrenerg végződésekből, nem teljesen világos. A mellékvese medullájában a kiváltó tényező a preganglionos rostok által kiválasztott acetilkolin hatása a kromaffin sejtek N-kolinerg receptoraira. Ebben az esetben helyi depolarizáció következik be, a Ca2 bejut a sejtbe, és a kromaffin szemcsék (adrenalin, ATP, néhány neuropeptid és ezek prekurzorai, kromograninok, dopamin-β-monooxigenáz) tartalma exonitosis útján szabadul fel. Az adrenerg terminálisokban a Ca2 + belépése a feszültségtől függő kalciumcsatornákon keresztül szintén kulcsszerepet játszik a preszinaptikus membrán depolarizációjának (akciós potenciál) és a noradrenalin felszabadulásának konjugálásában. Az N-típusú kalciumcsatornák blokkolása az AN csökkenését okozza, nyilvánvalóan a noradrenalin felszabadulásának elnyomásával (Bowersox et al., 1992). A kalcium által kiváltott exocitózis mechanizmusai erősen konzervált fehérjéket tartalmaznak, amelyek biztosítják a vezikulák sejtmembránhoz való kapcsolódását és degranulációját (Aunis, 1998). A szimpatikus tónus növekedése a vérben a dopamin-β-monooxigenáz és a kromogranin koncentrációjának növekedésével jár. Ez arra utal, hogy a vezikulum exocitózis részt vesz a noradrenalin felszabadulásában, ha a szimpatikus idegek irritálódnak..

Ha a noradrenalin szintézise és újrafelvétele nem sérül, akkor a szimpatikus idegek hosszan tartó irritációja sem vezet e neurotranszmitter tartalékainak kimerüléséhez. Ha megnő a noradrenalin felszabadulásának igénye, akkor a szabályozási mechanizmusok lépnek működésbe. különösen a tirozin-hidroxiláz és a dopamin-β-mono-oxigenáz aktiválására irányul (lásd fent).

Inaktiválás. A noradrenalin és az adrenalin hatásának megszűnése a következőknek köszönhető: 1) az idegvégződések általi újrafelvétel, 2) a szinaptikus hasadékból történő diffúzió és az extra neuronfelvétel, 3) az enzimatikus hasítás. Ez utóbbi két fő enzimnek köszönhető - a MAO-nak és a COMT-nek (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Ezenkívül a katekolaminokat a szulfotranszferázok lebontják (Dooley, 1998). Ugyanakkor az enzimatikus szétkapcsolás szerepe az adrenerg szinapszisban sokkal kisebb, mint a kolinerg szinapszisban, és a katekolaminok inaktiválásában az újrafelvétel játszik első helyet. Ez látható például abból, hogy a katekolamin újrafelvétel blokkolói (kokain, imipramin) jelentősen fokozzák a noradrenalin hatását, míg a MAO és a COMT inhibitorok csak nagyon gyengén. A MAO szerepet játszik az axoplazmában rekedt noradrenalin megsemmisítésében. A COMT (különösen a májban) elengedhetetlen az endogén és exogén vér katekolaminok inaktiválásához.

A MAO és a COMT elterjedt a testben, beleértve az agyat is. Koncentrációjuk a májban és a vesében a legmagasabb. Ugyanakkor a COMT szinte hiányzik az adrenerg neuronokban. Ez a két enzim intracelluláris lokalizációjukban is különbözik: a MAO túlnyomórészt a mitokondriumok külső membránjához kapcsolódik (beleértve az adrenerg végződéseket is), a COMT pedig a citoplazmában található. Mindezek a tényezők meghatározzák a katekolaminok lebomlásának módját különböző körülmények között, valamint számos gyógyszer hatásmechanizmusát. Két MAO izoenzimet (MAO A és MAO B) azonosítottak, és ezek aránya a központi idegrendszer különböző idegsejtjeiben és a különböző szervekben nagyon eltérő. Ennek a két izoenzimnek vannak szelektív inhibitorai (19. fejezet). A MAO A visszafordíthatatlan inhibitorai növelik a tiramin biohasznosulását, amelyet számos élelmiszer tartalmaz; mivel a tiramin fokozza a noradrenalin felszabadulását a szimpatikus végekből, ha ezeket a gyógyszereket tiramint tartalmazó termékekkel kombinálják, hipertóniás válság lehetséges. A szelektív MAO B inhibitorok (pl. Szelegilin) ​​és a reverzibilis szelektív MAO A inhibitorok (pl. Moklobemid) kevésbé valószínű, hogy ezt a szövődményt kiváltják (Volz és Geiter, 1998; Wouters, 1998). A MAO-gátlókat a Parkinson-kór és a depresszió kezelésére használják (19. és 22. fejezet).

A véráramba jutó adrenalin és norepinefrin nagy részét - akár a mellékvese medulla, akár az adrenerg végéből - a COMT metilálja metanephrinné, illetve normetanephrinné (6.5. Ábra). A vezepekből az axoplazmába bizonyos gyógyszerek (például reszerpin) hatására felszabaduló noradrenalin-dinátot először MAO-val dezaminálják 3,4-hidroxi-aldehiddé; ez utóbbit az aldehidreduktáz redukálja 3,4-dihidroxi-fenil-etilén-glikollá vagy aldehid-dehidrogenázzal oxidálja 3,4-dihidroxi-mandelinsavvá. A vizelettel kiválasztott katekolaminok fő metabolitja a 3-metoxi-4-hidroxi-mandelsav, amelyet gyakran (bár pontatlanul) vanilil-mandulasavnak neveznek. A dopamin megfelelő metabolitja, amely nem tartalmaz hidroxilcsoportot az oldalláncban, a homovanillinsav. A katekolamin-anyagcsere egyéb reakcióit az 1. ábra mutatja. 6.5. A katekolaminok és metabolitjaik vérben és vizeletben való koncentrációjának mérése fontos módszer a pheochromocytoma (tumor szekretáló katekolaminok) diagnosztizálásában..

A MAO-gátlók (például a pargilin és a nialamid) a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin koncentrációjának növekedését okozhatják az agyban és más szervekben, ami különféle fiziológiai hatásokban nyilvánul meg. A COMT aktivitás visszaszorítását nem kísérik élénk reakciók. Ugyanakkor a COMT-gátló entakapon elég hatékonynak bizonyult a Parkinson-kórban (Chong és Mersfelder, 2000; lásd még a 22. fejezetet).

Ábra leírása. 6.5. A katekolaminok metabolizmusa. A katekolaminok inaktiválásában mind a MAO, mind a COMT részt vesz, de hatásuk sorrendje eltérő lehet. Az első esetben a katekolaminok metabolizmusa a MAO oxidatív dezaminálásával kezdődik; Ebben az esetben az adrenalint és a noradrenalint először 3,4-hidroxi-aldehiddé alakítják, amelyet aztán vagy 3,4-dihidroxi-fenil-etilén-glikollá redukálnak, vagy pedig 3,4-dihidroxi-aldehiddé oxidálódnak. A második út első reakciója a metanefrinné és normetanephrinné történő COMT-vel történő metilezésük. Ezután a második enzim hat (az első esetben - COMT, a másodikban - MAO), és a vizelettel kiválasztott fő metabolitok képződnek - 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-etilén-glikol és 3-metoxi-4-hidroxi-mandeles (vanilil-mandulasav) sav. A szabad 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-etilén-glikol nagyrészt vanilil-mandulasavvá alakul. A 3,4-dihidroxi-fenil-etilén-glikol és bizonyos mértékig az O-metilezett aminok és katekolaminok konjugálhatók szulfátokkal vagy glükuronidokkal. Axelrod, 1966 stb..

Az adrenerg receptorok osztályozása [szerkesztés | kód szerkesztése]

A katekolaminok és más adrenerg anyagok elképesztő változatosságának eligazodásához jól ismerni kell az adrenerg receptorok osztályozását és tulajdonságait. Ezeknek a tulajdonságoknak és azoknak a biokémiai és fiziológiai folyamatoknak a tisztázása, amelyeket a különböző adrenerg receptorok aktiválása befolyásolt, segítettek megérteni a különböző szervek katekolaminokra gyakorolt ​​sokféle és néha ellentmondásos reakcióit. Valamennyi adrenerg receptor hasonló a felépítésükben (lásd alább), de a második mediátorok különböző rendszereihez kapcsolódnak, ezért aktivációjuk különböző fiziológiai következményekhez vezet (6.3. És 6.4. Táblázat).

Először Alquist (Ahlquist, 1948) tette meg a feltételezést a különböző típusú adrenerg receptorok létezéséről. Ez a szerző az adrenalinra, a noradrenalinra és a hozzájuk közeli egyéb anyagokra adott fiziológiai reakciók különbségein alapult. Ismert, hogy ezek a szerek a dózistól, szervtől és specifikus anyagtól függően mind a simaizmok összehúzódását, mind ellazulását okozhatják. Tehát a noradrenalin erőteljes stimuláló hatást gyakorol rájuk, de gyenge - gátló és izoprenalin - fordítva; Az adrenalin mindkét hatással bír. Ebben a tekintetben Alqvist javasolta az a és β jelölések alkalmazását a receptorok esetében, amelyek aktiválása a simaizmok összehúzódásához és ellazulásához vezet. Kivételt képeznek a gyomor-bél traktus simaizmai - mindkét típusú receptor aktiválása általában ellazulást okoz. Az adrenostimulánsok aktivitása a β-adrenerg receptorokhoz képest csökken az izoprenalin> adrenalin noradrenalin és az α-adrenerg receptorok esetében - az adrenalin> norepinefrin ”izoprenalin sorozatban (6.3. Táblázat). Ezt a besorolást megerősítette az a tény, hogy egyes blokkolók (például a fenoxi-benzamin) a szimpatikus idegek és az adrenosztimulánsok hatását csak az α-adrenerg receptorokra, míg mások (például propranolol) - a β-adrenerg receptorokra szüntetik meg..

Ezt követően a β-adrenerg receptorokat a β1 (különösen a szívizomban) és a β2 (simaizomokban és a legtöbb más sejtben) altípusokra osztották fel. Ez azon a tényen alapult, hogy az adrenalin és a noradrenalin ugyanolyan hatást gyakorol a β1-adrenerg receptorokra, de az adrenalin 10-50-szer erősebben hat a β2-adrenerg receptorokra (Lands et al., 1967). Kidolgozták a β1- és β2-adrenerg receptorok szelektív blokkolóit (10. fejezet). Ezt követően egy olyan gént izoláltunk, amely a β-adrenerg receptorok harmadik altípusát, a β3-t kódolja (Emorine és mtsai., 1989; Granneman és mtsai., 1993). Mivel a β3-adrenerg receptorok körülbelül tízszer érzékenyebbek a noradrenalinra, mint az adrenalinra, és viszonylag rezisztensek a blokkolók, például a propranolol hatására, felelősek lehetnek egyes szervek és szövetek katekolaminokkal szembeni atipikus reakcióiért. Az ilyen szövetek közé tartozik különösen a zsírszövet. Ugyanakkor a β3-adrenerg receptorok szerepe az emberek lipolízisének szabályozásában még nem tisztázott (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Feltételezik, hogy az elhízás vagy az inzulinfüggő diabetes mellitusra való hajlam egyes populációs csoportokban összefüggésbe hozható e receptor gén polimorfizmusával (Arner és HofTstedt, 1999). Érdekes lehet a szelektív β3-adrenerg blokkolók alkalmazása ezen betegségek kezelésében (Weyeretal., 1999).

Az alfa-adrenerg receptorokat szintén altípusokba sorolják. Ennek a felosztásnak az első oka az a bizonyíték volt, hogy a noradrenalin és más α-adrenostimulánsok drámai módon elnyomhatják a noradrenalin felszabadulását az idegsejtekből (Starke, 1987; lásd még a 6.4. Éppen ellenkezőleg, egyes α-blokkolók a szimpatikus idegek stimulálása során felszabaduló noradrenalin mennyiségének jelentős növekedéséhez vezetnek. Kiderült, hogy a noradrenalin felszabadulásának ezt a mechanizmusát a negatív visszacsatolás elve szerint az a-adrenerg receptorok közvetítik, amelyek farmakológiai tulajdonságaikban különböznek az effektor szerveken találhatóaktól. Ezeket a preszinaptikus adrenerg receptorokat a2, a klasszikus posztszinaptikus adrenerg receptorokat pedig a (Langer, 1997). A klonidin és néhány más adrenosztimuláns erősebb hatással van az α2-adrenerg receptorokra, és például a fenilefrin és metoxamin az α1-adrenerg receptorokra. Kevés adat áll rendelkezésre a preszinaptikus α1-adrenerg receptorok jelenlétéről az autonóm idegrendszer idegsejtjeiben. Ugyanakkor az α2-adrenerg receptorokat számos szövetben és a posztszinaptikus struktúrákon találták, sőt a szinapszisokon kívül is. Így a posztszinaptikus a2-adrenerg receptorok aktiválása az agyban a szimpatikus tónus csökkenéséhez vezet, és nyilvánvalóan nagyban meghatározza a klonidin és hasonló gyógyszerek hipotenzív hatását (10. fejezet). Ebben a tekintetben a kizárólag preszinaptikus a2-adrenerg receptorok és a posztszinaptikus a1-adrenerg receptorok koncepcióját elavultnak kell tekinteni (6.3. Táblázat)..

Számos további alcsoportot azonosítottak molekuláris klónozási módszerekkel az a-adrenerg receptorok mindkét altípusán belül (Bylund, 1992). Talált három a-adrenoreceptor alcsoportot (a1A, a1B és a1D; 6.5. Táblázat), amelyek farmakológiai tulajdonságaikban, szerkezetükben és eloszlásukban különböznek a testben. Ugyanakkor funkcionális jellemzőiket alig vizsgálták. Az a2-adrenerg receptorok közül 3 a2B és a2C alcsoportot is megkülönböztettek; fülre. 6.5), eloszlásukban különbözik az agyban. Lehetséges, hogy legalább a2A-adrenerg receptorok játszhatják a preszinaptikus autoreceptorok szerepét (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Az adrenerg receptorok működésének molekuláris alapjai [szerkesztés | kód szerkesztése]

Nyilvánvaló, hogy a adrenerg receptorok minden típusának aktiválására adott reakciókat a G-fehérjék közvetítik, amelyek második hírvivők képződését vagy az ioncsatornák permeabilitásának változását idézik elő. Amint arról a Ch. A 2. ábra szerint az ilyen rendszerek 3 fő fehérje komponenst tartalmaznak - egy receptort, egy G-fehérjét és egy effektor enzimet vagy csatornát. Az adrenerg receptor aktiválásának biokémiai következményei nagyrészt megegyeznek az M-kolinerg receptorokkal (lásd fent és a 6.4. Táblázatot).

Az adrenerg receptorok szerkezete [szerkesztés | kód szerkesztése]

Az adrenerg receptorok rokon fehérjék családja. Ezenkívül szerkezetileg és funkcionálisan hasonlóak számos más G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz (Lefkowitz, 2000), az M-kolinerg receptoroktól kezdve a fotoreceptor fehérjékig (2. fejezet). A ligandumkötés, a specifikus jelölések alkalmazása és a célzott mutagenezis vizsgálata kimutatta, hogy a konzervált transzmembrán domének kulcsfontosságúak a receptorok ligandumokhoz való affinitása szempontjából (Strader és mtsai., 1994; Hutchins, 1994). Nyilvánvalóan egyfajta ligandzsebet hoznak létre, hasonlóan ahhoz, mint amelyet a rodopsin transzmembrán doménjei képeznek a retina kovalensen megkötve. Különböző modellekben a katekolaminok ebben a zsebben helyezkednek el, vagy párhuzamosan (Strader et al., 1994), vagy merőlegesen (Hutchins, 1994) a membrán felületével. A rodopsin kristályszerkezetének megfejtése lehetővé tette számos hipotézis megerősítését a G-fehérjékhez kapcsolt receptorok szerkezetéről (Palczewski et al., 2000).

Béta-adrenerg receptorok [szerkesztés | kód szerkesztése]

Mindhárom β-adrenerg receptor altípus transzmembrán doménjének aminosavszekvenciája (amely az epinefrin és norepinefrin feltételezett zsebét képezi) 60% -ban hasonló volt. A β2-adrenerg receptor irányított mutagenezisének módszere olyan aminosavakat tárt fel, amelyek kölcsönhatásba lépnek a katekolamin molekulák egyes funkcionális csoportjaival.

Az összes β-adrenerg receptor aktiválása az adenilát-cikláz aktivitásának növekedéséhez vezet a Gs fehérjén keresztül (2. fejezet; Taussig és Gilman, 1995). Ugyanakkor a cAMP felhalmozódik, a protein-kináz A aktiválódik, és számos sejtfehérje foszforilálódik és aktiválódik (lásd alább). Ezenkívül a Gs-fehérje közvetlenül hat a szívsejtek és a vázizmok felszíni membránjának lassú kalciumcsatornáira, növelve megnyitásuk valószínűségét. Ez további lehetőséget teremt e szervek működésének szabályozására..

A protein-kináz A-t (cAMP-függő protein-kináz) általában a cAMP elsődleges célpontjának tekintik. Inaktív formában két szabályozó (R) és két katalitikus (C) alegység tetramerje - a cAMP kötődése a szabályozó alegységek katalitikus alegységekhez való affinitásának 10 000-100 000-szeres csökkenéséhez, a szabályozó alegységek leválásához és a katalitikus alegységek aktiválásához vezet (Francis és Corbin, 1994; Smith és mtsai, 1999). Az aktív protein-kináz A foszforilálja a különféle sejtfehérjéket, ami a β-adrenerg receptorok aktivációjára jellemző hatásokhoz vezet. A protein-kináz A hatásának megszűnése után a fehérjéket a foszfoprotein-foszfatázok defoszforilezik. A protein-kináz A által katalizált reakciók specifitása annak a ténynek köszönhető, hogy a sejtmembrán bizonyos területeihez kapcsolódik. Ezt a kapcsolatot viszont a protein-kináz A úgynevezett horgonyfehérjéi közvetítik (Edwards és Scott, 2000).

A reakciósorozat tipikus és jól ismert példája a máj foszforilázának aktiválása. Ez az enzim katalizálja a glikogenolízis sebességkorlátozó reakcióját - a glükóz glükóz-1-foszfáttá történő átalakulását. Aktiválása a következőképpen történik: a protein-kináz A foszforilálja a foszforiláz-kinázt, ez pedig foszforilálja és ezáltal aktiválja a foszforilázt. A foszforilációs reakciók ezen kaszkádja miatt a jel jelentős növekedése következik be: elegendő csak néhány β-adrenerg receptort aktiválni, hogy rövid idő alatt nagyszámú aktív foszforilil-molekula képződjön.

A májfoszforiláz aktiválásával egyidejűleg a protein-kináz A foszforilálódik, és ezáltal inaktiválja egy másik enzimet, a glikogénszintetázt. Ez az enzim katalizálja a glükózmaradványok átvitelét az UDP-glükózról a glikogénre, inaktiválásával együtt az utóbbi képződésének gátlása jár. Így a cAMP nemcsak fokozza a glükóz képződését a glikogénből, hanem elnyomja annak szintézisét is; mindkettő a máj glükózjának mobilizálásához vezet.

Hasonló reakciók a hormon-érzékeny lipáz (triglicerid-lipáz) aktiválódásához és a zsírszövetből származó szabad zsírsavak mobilizálásához vezetnek. Ez a lipáz foszforilálódik és így aktiválódik az protein-kináz A-val. Így a katekolaminok további szubsztrátok felszabadulásához vezetnek az oxidatív anyagcseréhez..

A szívben a β-adrenerg receptorok aktiválása pozitív inotrop és kronotrop hatásokkal bír. Amikor ezeket a receptorokat stimulálják a kardiomiocitákban, a cAMP koncentrációja növekszik, és fokozódik a fehérjék, például a troponin és a foszfolamban foszforilációja. Ez hatással lehet mind az intracelluláris Ca3 + fluxusokra, mind pedig ennek az ionnak a hatására. Ezenkívül a Gs fehérje közvetlenül képes hatni a lassú kalciumcsatornákra, növelve azok megnyitásának valószínűségét..

Alfa-adrenerg receptorok [szerkesztés | kód szerkesztése]

Az α-adrenerg receptorok mind a 6 alcsoportjának aminosav-szekvenciáját az α1-adrenerg receptorok három génje (α1A, α1B és α1D; Zhong és Miimeman, 1999), valamint az α2-adrenerg receptorok három génje (aM, a2B és a2C) alapján állapítottuk meg. Kiderült, hogy ez a szekvencia összhangban van a hét transzmembrán doménnel rendelkező, G-fehérjékkel párosuló receptorok széles körű sémájával. Bár az α-adrenerg receptorokat nem tanulmányozták annyira, mint a β-adrenerg receptorokat, szerkezetük és kapcsolata a ligandum affinitásával és a G-fehérjék aktiválódásával általában megegyezik a β-adrenerg receptorokkal (lásd fent) és más, G-fehérjék (Ch. 2). Az a-adrenerg receptorok mindhárom alcsoportjának és az a2-adrenerg receptorok mindhárom alcsoportjának transzmembrán doménjeinek aminosavszekvenciája 75% -ban hasonló volt.

Ugyanakkor az ar és a2-adrenerg receptorok nem hasonlítanak jobban az a- és a β-adrenerg receptorokhoz (30, illetve 40% -kal).

Alfa2-adrenerg receptorok. Amint az a táblázatból látható. A 6.4. Szakasz szerint az a2-adrenerg receptorok számos effektorhoz társíthatók (Aantaa és mtsai., 1995; Bylund, 1992). Ezen receptorok aktiválásának első felfedezett hatása az adenilát-cikláz gátlása volt. Bizonyos esetekben éppen ellenkezőleg, ennek az enzimnek az aktivitásának növekedése figyelhető meg, amelyet vagy a G fehérje Py-alegységei, vagy a Gs fehérje gyenge közvetlen stimulálása közvetít. A megnövekedett adenilát-cikláz aktivitás fiziológiai szerepe nem egyértelmű. Az a2-adrenerg receptorok aktiválása a G-fehérjétől függő káliumcsatornák megnyílásához és ennek következtében hiperpolarizációhoz vezet. Az a2-adrenerg receptorok aktiválása a lassú kalciumcsatornák megnyílásának valószínűségének csökkenésével is járhat; ezt a mechanizmust a G0 fehérjék közvetítik. Ezen receptorok aktiválásának egyéb hatásai közé tartozik a Na + / H + csere gyorsulása, a foszfolipáz Cp2 aktivitásának növekedése és az arachidonsav képződése, a foszfoinozitilok hidrolízisének növekedése és az intracelluláris Ca koncentráció növekedése. Ez utóbbi mechanizmus a simaizmok összehúzódásának köszönhető az a2-adrenosztimulánsok hatására. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy az a2-adrenoreceptorok aktiválása mitogén-aktivált protein-kinázok stimulálásához vezethet, nyilvánvalóan azáltal, hogy felszabadítja a Py-komplexet a pertussis toxinra érzékeny G-fehérjékből (Della Rocca et al., 1997; Richman és Regan, 1998 ). Ez és hasonló mechanizmusok okozzák a tirozin-kinázok aktiválódását és a teljes eseményláncot (hasonlóan a tirozin-kinázokhoz kapcsolt peptid receptorokhoz). Tehát az a2-adrenerg receptorok számos intracelluláris jelátviteli rendszert képesek kiváltani, de ezek mindegyikének szerepe egyelőre nem tisztázott. A norepinefrin szimpatikus végződésekből történő felszabadulásának gátlásában és a központi szimpatikus üzenet csökkenésében (ami a vérnyomás csökkenéséhez vezet) a legfontosabb szerepet az a2A-adrenoreceptorok töltik be (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Ezen túlmenően ezek a receptorok részben közvetítik a szelektív a2-adrenosztimulánsok nyugtató hatását és képességüket az inhalációs érzéstelenítők szükséges dózisának csökkentésére (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenerg receptorok. Ezek a receptorok különféle intracelluláris jelátviteli mechanizmusokkal is társulnak. Közülük a legfontosabb a Ca2 * felszabadulása az endoplazmatikus retikulumból a citoplazmába. Nyilván ennek oka a foszfolipáz Cβ Gq fehérje általi aktiválása. Viszont a foszfolipáz Cβ a membrán foszfoinozididek hidrolízisét okozza két második mediátor, a DAG és az IF3 képződésével. Ez utóbbi a megfelelő receptorra hatva idézi elő a Ca felszabadulását az endoplazmatikus retikulumból; A DAH a protein-kináz C erős aktivátora (Berridge, 1993), amelyet emellett kalcium aktivál. A protein-kinázok aktivitásának változásai - nemcsak a protein-kináz C, hanem például számos Ca2 + -kalmodulin-függő protein-kináz (Dempsey et al., 2000; Braun és Schulmanm, 199S) is - fontos komponense az a1-adrenerg receptorok aktiválására adott válasznak. Így egyes állatfajokban az a1-adrenerg receptorok stimulálják a máj glükózjának mobilizálódását; ezt egyrészt a foszforiláz-kináz felszabadult kalcium általi aktiválása, másrészt a protein-kináz C által történő foszforiláció és ennek következtében a glikogén-szintetáz inaktiválása okozza. Általánosságban a protein-kináz C sok szubsztrátot foszforilez, beleértve az ioncsatornákat, szivattyúkat és kicserélőket (például Ca2 + -ATPáz) képző membránfehérjéket. Talán ezek a mechanizmusok részt vesznek az ionáteresztő képességek szabályozásában..

Az a1-adrenerg receptorok stimulálása az A2 foszfolipáz aktivációjához és arachidonsav kialakulásához is vezet. Metabolizmusa a ciklooxigenáz és a lipoxigenáz útján prosztaglandinok és leukotriének képződésével jár (26. fejezet). Az alfa1-adrenosztimulánsok (beleértve az adrenalint is) sok szövetben és sejttenyészetben fokozzák a foszfolipáz A2 aktivitását, ami jelzi ennek az útnak a fontosságát. A foszfolipáz D hatására a lecitinből (foszfatidilkolin) foszfatidinsav képződik. Ez utóbbi maga játszhatja el a második mediátor szerepét, okozva a kalcium felszabadulását az endoplazmatikus retikulumból, de emellett DAG-vá alakul. Nemrégiben kimutatták, hogy a foszfolipáz D szolgál az ADP-ribosiláló faktor (ARF) alkalmazási pontjaként, ami azt jelenti, hogy szerepet játszhat a makromolekulák intracelluláris transzportjának szabályozásában. Végül vannak bizonyítékok arra, hogy a simaizomban az a-adrenerg receptorok aktiválása a G-fehérjék révén befolyásolja a lassú kalciumcsatornákat.

A legtöbb simaizomban a Ca + intracelluláris koncentrációjának növekedése csökkenést okoz a kalcium-függő protein-kinázok, például a miozin könnyű láncainak Ca2 + -kalmodulin-függő kinázának aktiválása következtében (simaizomban az összehúzódást éppen ezen láncok foszforilezése váltja ki; Stull et al., 1990). Másrészt a gyomor-bél traktus simaizmaiban a Ca3 * intracelluláris koncentrációjának növekedése az a1-adrenerg receptorok aktiválásakor ellenkezőleg relaxációhoz vezet - a Ca2 + -függő káliumcsatornák megnyílása és hiperpolarizáció eredményeként (McDonald et al., 1994).

Az α2-adrenerg receptorokhoz hasonlóan elegendő bizonyíték áll rendelkezésre ahhoz, hogy azt feltételezzük, hogy az α1-adrenerg receptorok stimulálása a sejtek növekedését és szaporodását szabályozó mitogén-aktivált és más protein-kinázok (például foszfatidil-inozitol-3-kináz) aktivációjához vezet (Dorn és Brown, 1999;, 1998). Tehát ezen receptorok hosszú távú stimulálása fokozza a kardiomiociták és az erek simaizmainak növekedését..

Az adrenerg receptorok lokalizálása [szerkesztés | kód szerkesztése]

A preszinaptikus a2- és β2-adrenerg receptorok fontos szerepet játszanak a norepinefrin szimpatikus terminálokból történő felszabadulásának szabályozásában. Ezenkívül a preszinaptikus a2-adrenerg receptorok elnyomhatják más mediátorok felszabadulását a központi és perifériás neuronokból. A posztszinaptikus a2- és β2-adrenerg receptorok az agy számos neuronjában megtalálhatók. A periférián posztszinaptikus a2-adrenerg receptorok találhatók az erek és más szervek simaizmain (ezen receptorok aktiválása simaizmok összehúzódásához vezet), lipocitákban és szekréciós hámsejtekben (a belekben, a vesékben és az endokrin mirigyekben). A posztszinaptikus β2-adrenerg receptorok a működő szívizomban vannak (aktivációjuk pozitív inotrop hatással jár), az erek és más szervek simaizmain (az aktiváció relaxációval jár). Az a2- és a β2-adrenerg receptorok gyakran az adrenerg végződésektől távoli területeken helyezkednek el. Leggyakrabban ilyen extraszinaptikus receptorok találhatók a vaszkuláris simaizmokon és a vérsejteken (vérlemezkék és leukociták); főként a vér katecholaminjaival (adrenalin) aktiválhatók.

A posztszinaptikus a1- és β1-adrenerg receptorok, éppen ellenkezőleg, a perifériás szervekben általában közvetlenül az adrenerg végződések régiójában helyezkednek el, ezért főként az ezekből a végekből felszabaduló mediátor által aktiválódnak. Az emlős agyában is bőségesen vannak..

Az a1- és a2-adrenerg receptorok egyes alcsoportjainak megoszlása ​​(lásd fent) nem teljesen ismert. Az RNS receptorok kimutatására szolgáló in situ fluoreszcens hibridizáció módszerével és az egyes receptorok alcsoportjaira specifikus antitestek alkalmazásával kimutatták, hogy az agyban az α2A-adrenerg receptorok egyaránt lehetnek preszinaptikusak és posztszinaptikusak. Ezek és más adatok arra utalnak, hogy ennek az alcsoportnak a receptorai a preszinaptikus autoreceptorok szerepét töltik be a központi adrenerg neuronokban (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Hasonló módszerekkel azt találták, hogy az a1A-adrenerg receptorok túlsúlyban vannak a prosztata simaizmaiban (Walden et al., 1997).

Desenzitizálás [szerkesztés | kód szerkesztése]

A katekolaminok szövetre gyakorolt ​​hosszú távú hatása a rájuk adott reakció fokozatos csökkenésével jár. Ez a függőségnek, refrakteritásnak, tachyphylaxisnak és deszenzitizációnak nevezett jelenség jelentősen korlátozza a katekolaminok és hasonló anyagok időtartamát és hatékonyságát (2. fejezet). A deszenzitizálás széles körben ismert, de annak mechanizmusait nem teljesen értik. Részletesen tanulmányozták β-adrenerg receptorok példáján, amelyek aktiválása cAMP kialakulásához vezet.

Bizonyíték van arra, hogy a katekolaminokra adott szöveti válasz nagysága különböző szinteken szabályozott, beleértve a receptorokat, a G-fehérjéket, az adenilát-ciklázt és a foszfodiészterázt. Így a deszenzitizálás különböző mechanizmusoknak köszönhető; ennek megfelelően különböző módon nyilvánulhat meg. Néha (különösen a receptor szintjén bekövetkező változások esetén) csak a β-adrenostimulánsokra vonatkozik. Ez az úgynevezett homológ deszenzitizálás. Más esetekben a β-adrenostimuláns hatására számos olyan anyagra adott válasz, amely fokozza a receptorhoz kapcsolt cAMP szintézist, csökken. Ezt a deszenzitizálást heterológnak nevezzük; a receptor szintjén bekövetkező változások is okozhatják, de befolyásolhatja az intracelluláris jelátviteli kaszkád más szakaszait is.

A β-adrenerg receptorok működésének gyors szabályozásának egyik legfontosabb mechanizmusa ezen receptorok foszforilezése, amikor egy ligandum stimulálja őket. Ennek eredményeként csökken a receptorok érzékenysége a katekolaminokkal szemben. Ez a foszforiláció oka lehet a különböző protein-kinázok, de következményei azonosak - a receptor kötődése a Gs-fehérjéhez nem kapcsolódik, és ennek következtében csökken az adenilát-cikláz aktivációja..

Heterológ deszenzitizálás [szerkesztés | kód szerkesztése]

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat foszforilező protein-kinázok egyike az protein-kináz A. Mint már említettük, a cAMP aktiválja, amelyet adenilát-cikláz termel; ez utóbbit viszont a β-adrenerg receptorok stimulálása aktiválja. Így a protein-kináz A negatív visszacsatolást nyújt: a stimulációra adott válaszként a β-adrenerg receptorok foszforilálódnak és deszenzitizálódnak (Hausdorff et al., 1990). Kimutatták, hogy a β2-adrenerg receptorok foszforilezése a harmadik intracelluláris hurok disztális régiójában és az intracelluláris (C-terminális) domén proximális régiójában történik (6.6. Ábra). A heterológ deszenzitizáció a harmadik intracelluláris hurok régió foszforilációjának köszönhető (Clark és mtsai., 1989). Nyilvánvaló, hogy ebben az esetben megváltozik a receptor konformációja, és ennek következtében megszakad a kapcsolata a Gs fehérjével..

Ábra leírása. 6.6. A β2-adrenoreceptor foszforilációjának helyszínei. Az extracelluláris oldalon a feltételezett diszulfid hidak a két extracelluláris hurok között, és az extracelluláris (N-terminális) domén régiójában az aszparaginsav (PR) glikozilezésének két jellegzetes helyét mutatjuk be. A citoplazmatikus oldalon a protein-kináz A és a kináz P-adrenerg receptorok által végzett foszforiláció helyeit mutatjuk be. Az intracelluláris (C-terminális) domén foszforilezése a p-adrenerg receptor kináz által a p-arresztin receptorhoz való kötődéshez vezet, és megzavarja a receptor kötődését a G fehérjéhez. Ez a mechanizmus a homológ deszenzibilizáció alapját képezi, míg a protein-kináz A által végzett foszforilezés heterológ deszenzitizációhoz vezet (lásd a szöveget). A cikk-cakk ábra mutatja a palmitoilcsoportot, amely kovalensen kapcsolódik a p2-adrenerg receptoron a Cis341-hez. CBA - β-adrenoreceptorok kináza, PKA - protein kináz A. Collins és mtsai, 1992.

Homológ deszenzitizálás [szerkesztés | kód szerkesztése]

Egy speciális protein-kináz, a β-adrenerg receptor kináz, csak ezeket a receptorokat foszforilálja, és csak akkor, ha stimuláns társul hozzájuk (Benovic et al., 1986). Kiderült, hogy legalább hat receptor kináz családjába tartozik, amelyek G-fehérjékhez kapcsolódnak. Ezek a kinázok, amelyek a G-fehérjéhez kapcsolt receptor kináz (GRK) családot alkotják, foszforilálódnak, és ezáltal számos receptor működését szabályozzák ebben a családban. Mivel a GRK család kinázai csak a stimulánsokkal társult aktivált receptorokra hatnak, homológ - ligandum-specifikus - deszenzitizációt biztosítanak. A GRK család összes kinázának szerkezete hasonló (Krupnick és Benovic, 1998; Pitcher és mtsai, 1998). Ilyen kinázokra példa a GRK1 kináz, amelyet korábban rodopszin kináznak hívtak. Ez az enzim szabályozza a fotoreceptor fehérje, a rodopsin működését. A kináz GRK1 főleg rudakban és kúpokban található meg, és például a GRK2 kináz sokféle sejtben található meg. Az igazi lustaság kedvéért a GRKI kináz az egyetlen kináz ebben a családban, amelyhez szubsztrátot (rodopszint) hoztak létre; a GRK család többi kináza esetében nem találtak egyértelmű összefüggést egyik vagy másik receptorral. A stimulánsok által aktivált β-adrenoreceptorok kölcsönhatásba lépnek a Gs fehérjével, ami szétesését okozza az a alegységbe és a Py komplexbe (2. fejezet). Ez utóbbi lipid (geranil-geranil) maradékkal rögzítve marad a sejtmembránon, és egyúttal nyilvánvalóan elősegíti a β-adrenerg receptor kináz (GRK I kináz) membránjához való kötődést vagy stabilizálja ezt a kötést. Ez biztosítja a stimulátorhoz kötött és aktivált β-adrenerg receptor foszforilációját, amely a C-terminális fragmens közelében több szerinmaradék régiójában fordul elő (6.6. Ábra)..

Az Ru komplexet megkötő domén a GRK3 kinázban is jelen van. A GRK4 és GRK6 kinázok palmitinsavmaradékot tartalmaznak, a GRK5 kináz pedig két fő foszfolipidkötő domént tartalmaz (Krupnick és Benovic, 1998). A GRK család kinázai sok más G-fehérjéhez kapcsolt receptort (beleértve az a1A és a2A adrenerg receptorokat, a trombin receptorokat, az angiotenzin receptorokat) és néhány más fehérjét foszforileznek. A GRK család kinázainak gátlói csökkenthetik a deszenzitizáció súlyosságát, a GRK család kinázainak kardiomiocitákban való túlzott expressziója pedig csökkenti a β-adrenostimulánsokra adott válaszukat (Koch et al., 1995). Érdekes, hogy ennek a válasznak a csökkenése gyakori szívelégtelenség esetén, és bizonyítékok vannak arra, hogy az ilyen betegeknél fokozott a GRK család kinázainak expressziója a szívizomban (Lingerer és mtsai. 1993)..

Míg a G-fehérjéhez kapcsolt receptor protein-kináz A által történő foszforilezése közvetlenül deszenzitizációhoz vezet, a GRK-család kinázai önmagában történő foszforilezése nyilvánvalóan nem elegendő. Úgy gondolják, hogy léteznie kell egy másik reakciónak, amelyben egy bizonyos fehérje kombinálódik egy foszforilezett receptorral, és alloszterikus módosítással blokkolja kölcsönhatását a G-fehérjével. Valójában egy egész fehérjecsaládról beszélünk, amelyek hasonló módon hatnak számos receptoron (Krupnick és Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok esetében ezt a fehérjét p-arresztinnek hívják (angol letartóztatásból - visszatartáshoz, leállításhoz), fotoreceptoros sejtek esetében pedig egyszerűen arresztinnek. A receptor foszforilezése drámai módon felgyorsítja kötődését az aresztinekhez. Ez a kötés kritikus szerepet játszik a receptor aktiválására adott sejtes válaszok szabályozásában..

Ezenkívül a stimulánsok receptoraira gyakorolt ​​hatás a receptorok gyors (néhány percen belüli) reverzibilis internalizálódását és számuk lassabb (órákon belüli) csökkenését okozza. Az internalizálás jelentése nem teljesen világos. Bizonyíték van arra, hogy egyesekben szerepet játszik (Daaka és mtsai., 1998), de nem minden esetben a mitogénnel aktivált protein-kinázok stimulációja a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok aktiválására adott válaszként (Schramm és Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Mennyiségi szempontból a deszenzitizálás érdekében az internalizálás értéke kicsi lehet, különösen azért, mert sok sejtben, a β-adrenerg receptor aktiválása és az effektor fehérjék végső reakciói közötti szakaszokban a jel jelentős növekedése következik be. Mindazonáltal vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az internalizálás során a receptorok defoszforilezhetők és helyreállíthatók a stimulánsokra való érzékenységükben. A receptorok számának csökkenése hosszú távú deszenzitizációhoz vezet. Kétségtelen, hogy számos mechanizmus közvetíti, beleértve a receptorok forgalmi sebességének változását, génjeik átírását és mRNS-jük stabilitását. Ezek a folyamatok bonyolultak és nem teljesen értettek (Collins et al., 1992).

Bizonyíték van az internalizációra és az a2-adrenerg receptorok számának csökkenésére, bár ezek a folyamatok nagy különbségeket mutatnak alcsoportjaik között (Saunders és Limbird, 1999; Heck és Bylund, 1998). Ezenkívül számos tanulmány megállapította az internalizációt és a foszforilációt a stimuláns és az α-adrenerg receptorok általi aktiválás után (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).